pH制御分子を標的としたアポトーシス増強と固形がん治療

通过靶向 pH 调节分子增强细胞凋亡和实体瘤治疗

• 批准号: 13218134
• 负责人: 和泉 弘人
• 金额: $ 4.29万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13218134/
• 关键词: 細胞内pH; 化学療法; プロトンポンプ; V-ATPase; 乳酸トランスポーター; MCT4

固形がんの化学療法におけるシスプラチンの貢献度は非常に大きいが、シスプラチン耐性細胞の出現が治療上の大きな問題となっている。我々はプロトンポンプを構成するサブユニットがシスプラチン耐性細胞で亢進していること、シスプラチン耐性細胞内のpHがアルカリ化していることを観察した。このことからがん細胞内pHがシスプラチンの感受性を規定する因子の1つであると考えられた。そこで、細胞内pH制御分子と考えられているプロトンポンプ(V-ATPase)および乳酸トランスポーターであるMCT4(monocarboxylate transporter 4)に着目して、がん細胞での発現や発現調節機序の解析を行った。その結果、プロトンポンプを構成するサブユニットの遺伝子(ATP6A1、ATP6C、ATP6D、ATP6EおよびATP6F)の発現がシスプラチン耐性細胞やシスプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤であるCPT11、VP16、TAS103の処理で亢進していた。シスプラチン耐性細胞やシスプラチン処理細胞ではmRNAの安定化が関与し、CPT11、VP16、TAS103の処理では転写レベルでの活性化が関与していることが示唆された。特にTAS103の処理によるATP6Cプロモーターの活性化にはSp1やOct1の関与が示唆された。また、組織特異的な発現を示すMCT4は種々のがん細胞で発現が観察され、シスプラチン耐性細胞では感受性細胞に比べて高発現していた。特に低酸素処理によるMCT4プロモーターの活性化にはSp1とH工F1の関与が示唆された。細胞内外のpH変化はがんの増殖のみならず浸潤や転移にも密接に関与することが示唆されているため、これらの現象に対するプロトンポンプやMCT4の役割を明らかにすることも重要な課題であると考えている。

The contribution of solid state chemotherapy is very large, and the emergence of resistant cells is a big problem in treatment. The pH of the resistant cells was increased and the pH of the resistant cells was decreased. The sensitivity of intracellular pH is regulated by factors such as pH, pH The intracellular pH-controlling molecules were examined by MCT4(monocarboxylate transporter 4) to analyze the regulation mechanism of cell development. As a result, the development of the protein components (ATP6A1, ATP6C, ATP6D, ATP6E and ATP6F) was enhanced by the treatment of CPT11, VP16 and TAS103. The expression of mRNA in cells treated with CPT11, VP16 and TAS103 is related to mRNA stabilization and activation. In particular, the activation of ATP6C in TAS103 is related to Sp1 and Oct1. Tissue-specific expression of MCT4 was detected in the resistant cells and was higher than in the susceptible cells. In particular, the activation of MCT4 in the presence of a low molecular weight molecule, Sp1, F1, and F2, may be associated with the activation of MCT 4 in the presence of a low molecular weight molecule. The pH changes inside and outside the cell are related to the proliferation, infiltration, migration, and close contact.

项目成果

Shibao, K.: "Expression of UDP-N-acetyl-α-D-galactosamine : polypeptide GalNAc N-acetylgalactosaminyltransferase-3 in relation to diffetentiation and prognosis in human colorectal carcinoma"Cancer. (in press).

Shibao, K.：“UDP-N-乙酰基-α-D-半乳糖胺的表达：多肽 GalNAc N-乙酰半乳糖胺基转移酶-3 与人结直肠癌分化和预后的关系”（出版中）。

Murakami, T.: "Elevated expression of vacuolar proton pump genes and cellular pH in cisplatin resistance"Int. J. Cancer. 93・6. 869-874 (2001)

Murakami, T.：“顺铂耐药性中液泡质子泵基因和细胞 pH 值的升高”，Int. Cancer 93・6 (2001)。

Izumi,H.: "Y box-binding protein-1 binds preferentially to single-stranded nucleic acids and exhibits 3'→5' exonuclease activity"Nucleic Acids Res.. 29・5. 1200-1207 (2001)

Izumi, H.：“Y 盒结合蛋白-1 优先结合单链核酸并表现出 3→5 核酸外切酶活性”Nucleic Acids Res. 29・5 (2001)。

Imamura, T.: "Interaction with p53 enhances binding of cisplatin-modified DNA by high mobility group 1 protein"J. Biol. Chem.. 276・10. 7534-7540 (2001)

Imamura, T.：“与 p53 的相互作用增强高迁移率组 1 蛋白与顺铂修饰的 DNA 的结合”J. Biol. 276・10 (2001)。

Izumi, H.: "Mechanism for the transcriptional repression by c-Myc on PDGF β-receptor"J. Cell Sci.. 114・8. 1533-1544 (2001)

Izumi, H.：“c-Myc 对 PDGF β 受体的转录抑制机制” J. Cell Sci.. 114・8 (2001)。