生理的抗凝固物質による感染宿主炎症応答制御の分子機構の解析

生理抗凝剂控制感染宿主炎症反应的分子机制分析

• 批准号: 13226102
• 负责人: 岡嶋 研二
• 金额: --
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13226102/
• 关键词: 感染症; 細菌; 生体分子; 免疫学; 血液凝固; アンチトロンビン; トロンボモジュリン; 活性化プロテインC

ラツトにエンドトキシン(ET)を静脈内投与し、微小血栓形成、肺血管内皮細胞傷害および血圧低下を惹起した。これらの病態は、白血球減少によるTNF-α産生抑制や抗TNF-α抗体投与により抑制される。アンチトロンビン(AT)や活性型プロテインC(APC)投与は、これらの病態を軽減するが、選択的なトロンビン生成抑制作用を有する不活化Xaは、凝固異常のみしか抑制しなかった。ATは、ET投与による肺TNF-αmRNA発現を抑制し、肺の誘導型NO合成酵素(iNOS)の発現を抑制した。このATのTNF-α抑制作用は、ATが血管内皮細胞によるプロスタサイクリン産生を促進することにより発現されることが判明した。プロスタサイクリンは、単球のNFκBの転写活性を抑制することで、TNF-α産生を抑制する。このATによるプロスタサイクリン産生促進は、多くの臓器に分布するカプサイシン感受性知覚神経を活性化することによる。セリンプロテアーゼであるAPCは、その酵素活性に依存して、ラツト肺のTNF-αmRNAおよびiNOSの誘導を抑制する。APCは、単球のNFκBとAP-1の活性化を抑制して、単球TNF-α産生を抑制する。トロンボモジュリン(TM)は、血管内皮細胞膜に存在する糖蛋白で、トロンビンを結合し、血中のプロテインCを活性化して、APCを生成するが、遺伝子組み替え型可溶性TM(rTM)もこの動物モデルでは、APCと同様の作用を発揮する。組織因子経路凝固インヒビター(TFPI)は、凝固第VIIa、およびXa因子を阻害するが、遺伝子組み替え型TFPI(rTFPI)も直接単球のTNF-α産生を抑制し、肺血管内皮細胞傷害やショックを抑制した。

IV administration, microthrombosis, pulmonary endothelial cell injury, and low blood pressure The production of TNF-α and the administration of anti-TNF-α antibodies are inhibited by pathological changes and leukopenia. The active type (AT) and active type (APC) inhibit the formation of Xa and coagulation abnormality by inhibiting the formation of Xa and coagulation abnormality. AT and ET administration inhibit the expression of TNF-αmRNA and the expression of inducible NO synthase (iNOS) in the lung. The inhibition of TNF-α by AT was found to promote the development of TNF-α in vascular endothelial cells. The expression of NF-κB was inhibited in the plasma, and TNF-α production was inhibited. This activity is promoted by the activation of receptor receptors and the distribution of receptor receptors. The expression of TNF-αmRNA and iNOS is dependent on APC activity. APC inhibits the activation of NFκB and AP-1 and inhibits the production of TNF-α. The expression of soluble TM(rTM) in human vascular endothelial cell membrane, the binding of glycoprotein, the activation of protein C in blood, the production of APC, and the development of APC in animal models. Tissue Factor Pathway Coagulation Factor (TFPI) inhibits the production of TNF-α by the direct pathway of factor VIIa, factor Xa and factor Xa, and inhibits the injury of pulmonary vascular endothelial cells.

项目成果

Shimizu K, Toriyama F, Ogawa F, Katayama I, Okajima K.: "Recurrent leg ulcers and arterial thrombosis in a 33-year-old homozygous variant of antithrombin"Am J Hematol. 66(4). 285-291 (2001)

Shimizu K、Toriyama F、Okawa F、Katayama I、Okajima K.：“33 岁抗凝血酶纯合变体中复发性腿部溃疡和动脉血栓”Am J Hematol。

Enkhbaatar P, Okajima K, Uchiba M, Isobe H, Okabe H: "Recombinant tissue factor pathway inhibitor prevents lipopolysaccharide-induced systemic hypotension in rats by inhibiting excessive production of nitric oxide"Thrombosis and Haemostasis. 86(6). 1573-1

Enkhbaatar P、Okajima K、Uchiba M、Isobe H、Okabe H：“重组组织因子途径抑制剂通过抑制一氧化氮的过量产生来预防脂多糖诱导的大鼠全身性低血压”血栓和止血。

Isobe H, Okajima K, Uchiba M, Mizutani A, Harada N, Nagasaki A, Okabe K.: "Activated protein C prevents endotoxin-induced hypotension in rats by inhibiting excessive production of nitric oxide. Circulation"Circulation. 104(10). 1171-1175 (2001)

Isobe H、Okajima K、Uchiba M、Mizutani A、Harada N、Nagasaki A、Okabe K.：“活化蛋白 C 通过抑制一氧化氮的过度产生来预防大鼠内毒素引起的低血压。循环”循环。

Uchiba M, Okajima K.: "Antithrombin does not directly promote the endothelial production of prostacyclin in cultured endothelial cells"Thrombosis and Haemostasis. 86(2). 722-723 (2001)

Uchiba M，Okajima K.：“抗凝血酶不会直接促进培养的内皮细胞中前列环素的内皮产生”血栓形成和止血。

Isobe H, Okajima K, Uchiba M, Harada N, Okabe K.: "Antithrombin prevents endotoxin-induced hypotension by inhibiting the induction of nitric oxide synthase in rats"Blood. 99(5). 1638-1645 (2001)

Isobe H、Okajima K、Uchiba M、Harada N、Okabe K.：“抗凝血酶通过抑制大鼠一氧化氮合酶的诱导来预防内毒素引起的低血压”血液。