高血圧による糖尿病網膜症増悪の分子メカニズム

高血压导致糖尿病视网膜病变加重的分子机制

• 批准号: 02J01474
• 负责人: 鈴間 泉
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J01474/
• 关键词: 糖尿病網膜症; 高血圧; 酸化ストレス; 高血圧症

糖尿病網膜症発症に活性酸素(ROS)が重要な役割を果たしている可能性が報告されている。一方、全身高血圧症が糖尿病網膜症の増悪因子であることがよく知られている。そこで、我々は血圧上昇時における血管壁伸展の網膜症発症に及ぼす影響及びその機序について検討した。方法:ブタ網膜血管周皮細胞(PRPC)を用い、Flexcer Cell細胞進展装置を使用し、細胞が日常生体内で経験していると思われる〜10%/60cpmの周期的機械的伸展を負荷した。細胞内シグナル伝達の検討はWestern blot法を用いた。キナーゼの詳細な検討は特異的薬理的阻害剤及びアデノウイルスベクターによる強制発現を用いた。アポトーシスはTUNEL法及びDNALadder法により評価した。結果:周期的伸展によりROS産生増加(3.6+/-0.9fold,p<0.01)が認められた。時間依存性、伸展強度依存性にSAPK/JNKのリン酸化が認められ、ROS阻害剤により抑制された(83%,p=0.011)。さらに周期的伸展はCaspase3の活性化(6.5+/-1.4fold,p<0.01)及びTUNEL陽性細胞の増加(17.8% vs 39.8%,p<0.01)、DNA断片化を誘導し、これらはJNKの阻害により正常化された(83%p=0089,90%,p=0.0045)。結論:周期的伸展により産生された活性酸素がJNK-caspase経路を活性化し、周皮細胞のアポトーシスを誘発することによりpericyte lossを促進し、網膜症を増悪する可能性が示唆された。これにより、高血圧症の合併が網膜症発症を促進する機序が示唆された。

The possibility that reactive acids (ROS) play an important role in the development of diabetic retinopathy has been reported. One prescription, systemic hypertension, diabetic retinopathy and increased factors, When the blood pressure rises, the vascular wall stretches and the retina disease is affected and the mechanism is discussed. Methods: The retinal vascular pericytes (PRPC) were used, the Flexcer Cell cell progression device was used, and the cells were subjected to mechanical stretching of ~ 10%/60cpm cycles in daily life. Western blot was used to detect intracellular protein expression. Detailed analysis of the specific resistance agent and the use of stress detection Apache is evaluated based on the TUNEL method and the DNA Ladder method. Results: ROS production increased (3.6+/-0.9fold,p <0.01) in the period of extension. Time dependence, extension-intensity dependence, SAPK/JNK acidification, ROS inhibitor inhibition (83%, p =0.011). In addition, the cyclic extension of caspase-3 was activated (6.5+/-1.4 fold, p <0.01), TUNEL positive cells increased (17.8% vs 39.8%,p<0.01), DNA fragmentation was induced, and JNK inhibition was normalized (83%p= 0.089,90%,p =0.0045). Conclusion: The activation of JNK-caspase pathway and pericyte loss may be induced by cyclic extension. The mechanism for the development of retinal diseases is shown in this paper.

项目成果

Watanabe D, Takagi H, Suzuma K, Suzuma I, et al.: "Transcription Factor Ets-1 Mediates Ischemia-and Vascular Endothelal Growth Factor-Dependent Retrual neovascularization"Amerian Journal of Pathology. (印刷中).

Watanabe D、Takagi H、Suzuma K、Suzuma I 等人：“转录因子 Ets-1 介导缺血和血管内皮生长因子依赖性再造血管形成”《美国病理学杂志》（出版中）。

Hirokazu Ohashi, Takagi H, Suzuma K, Suzuma I, et al.: "PI3 Kinase/Akt Regulates Angiotensin II-Induced Inhibition of Apoptosis in Microvascular Endothelial Cells by Governing Survivin Expression and Suppression of Caspase-3 Activity"Circulatin Research.

Hirokazu Ohashi、Takagi H、Suzuma K、Suzuma I 等人：“PI3 激酶/Akt 通过控制生存素表达和抑制 Caspase-3 活性来调节血管紧张素 II 诱导的微血管内皮细胞凋亡抑制”循环研究。