遺伝性腎疾患モデルマウスを用いたエリスロポイエチン産生制御機構の解明

利用遗传性肾病模型小鼠阐明促红细胞生成素产生的控制机制

• 批准号: 02J02004
• 负责人: 山田 美鈴 (山口 美鈴)
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J02004/
• 关键词: エリスロポイエチン; ICGNマウス; 腎性貧血; 腎臓; 慢性腎疾患; in situ hybridization法; エリスロポイエチン産生細胞; 低酸素; 骨髄; 鉄欠乏; 溶血; タンパク尿; 肝臓

遺伝性腎疾患(ICR-derived glomerulonephritis mouse : ICGN mouse)マウスは、数少ない自然発症性の腎疾患モデルで、遺伝的素因の解明や腎疾患発症機構の究明において有用である。本研究では、ICGNマウスが優れた腎性貧血病態モデルであることとその発症機構を生化学的手法および組織細胞化学的手法を駆使して明らかにした。腎病態の進行に伴ってICGNマウスでは、正球性正色素性貧血(腎性貧血)を呈することが確認された。発症末期においては、鉄欠乏もICGNマウスの貧血進行の誘因であった。またICGNマウスでは、赤血球産生を促進するサイトカインであるエリスロポイエチン(erythropoietin ; EPO)が、貧血の程度に見合った血清中濃度を示さず、ヒト組換型EPOの皮下投与により貧血が有意に改善された。腎病態の重篤化に伴って尿中にEPOが漏出し、EPO-mRNAの発現が主たる産生場所である腎臓ばかりでなく、代償的に肝臓でも起こることからICGNマウスにおける腎性貧血は腎臓での不十分なEPO産生に起因すると考えられた。EPOの主要な産生部位は腎であるが、腎における産生細胞は未だ確定されておらず、その産生制御機構は未知の部分が多い。本研究では、高感度in situ hybridization (ISH)法にて、放射性プローブでは同定が煩雑かつ困難であったEPO産生細胞を再現性よく高感度に検出することに成功した。EPO産生細胞は腎皮質中間部尿細管の間質に分布しており、健常対象のICRマウスと腎疾患を発症するICGNマウス間では産生部位に違いは認められなかった。低酸素(7%O_2)によるEPO産生を誘導したところ、ICRマウス・ICGNマウスともに、EPO-mRNA量およびEPO産生細胞数は増加したが、ICGNマウスではタンパク質レベルのEPO増加が抑制されていた。したがって、ICGNマウスの腎性貧血は、腎臓でのEPO産生細胞のタンパク質翻訳調節機構の異常によるものと推測された。

ICR-derived glomerulonephritis mouse (ICGN mouse) is a rare, naturally occurring kidney disease. In this study, the mechanism of renal anemia was studied by biochemical and histochemical methods. The progression of renal disease is accompanied by a diagnosis of normochromic anemia (renal anemia) At the end of the disease, the iron deficiency causes anemia. ICGN may also promote erythropoietin, and the degree of anemia may be improved by subcutaneous administration of EPO. The reactivation of renal disease is accompanied by EPO leakage in urine, EPO-mRNA expression in the main site of production, renal anemia, renal anemia, compensatory EPO production in the main site of production, renal anemia, renal anemia, renal anemia. EPO is mainly produced in kidney, kidney, kidney. In this study, high sensitivity in situ hybridization (ISH) method was successfully used to determine the reproducibility of EPO-producing cells. EPO-producing cells are distributed in the interstitial tissue of the renal cortex, normal objects, and renal diseases. The production of EPO was inhibited by ICR, ICGN and EPO mRNA. It is speculated that there are some abnormalities in the regulation mechanism of EPO production in renal anemia.

项目成果

Misuzu YAMADA-YAMAGUCHI: "Anemia with Chronic Renal Disorder and Disrupted Metabolism of Erythropoietin in ICR-derived Glomerulonephritis (ICGN) Mice"The Journal of Veterinary Medical Sciences. 66巻4号(in printing). (2003)

Misuzu YAMADA-YAMAGUCHI：“ICR 衍生性肾小球肾炎 (ICGN) 小鼠贫血伴慢性肾病和促红细胞生成素代谢紊乱”《兽医医学科学杂志》第 66 卷，第 4 期（印刷中）。

Misuzu YAMADA-YAMAGUCHI: "Animal Frontier Science(Sato E, Miyamoto H, Manabe Noboru eds.),Anemia associated with renal failure in the ICR-derived glomerulonephritis(ICGN) mice.PP.281-285"Hokuto Publication Company, Kyoto, Japan. 363 (2003)

Misuzu YAMADA-YAMAGUCHI：“动物前沿科学（Sato E、Miyamoto H、Manabe Noboru 编辑），与 ICR 衍生性肾小球肾炎 (ICGN) 小鼠肾功能衰竭相关的贫血。PP.281-285”Hokuto Publication Company，京都，

Improvement of anemia associated with chronic renal failure by recombinant human erythropoietin treatment in ICR-derived glomerulonephritis (ICGN) mice.

通过重组人促红细胞生成素治疗 ICR 衍生性肾小球肾炎 (ICGN) 小鼠，改善与慢性肾功能衰竭相关的贫血。

• 发表时间: 2004
• 期刊: The Journal of Veterinary Medical Science 66・7
• 作者: Misuzu Yamaguchi-Yamada;Noboru Manabe;Yshufumi Goto;Sayuri Anann;Keiko Miyamoto;Youhei Miyamoto;Masaya Nagao;Yoshie Yamamoto;Atsuo Ogura
• 通讯作者: Atsuo Ogura

Misuzu YAMADA-YAMAGUCHI: "Improvement of Anemia Associated with Chronic Renal Failure by Recombinant Human Erythropoietin Treatment in ICR-Derived Glomerulonephritis (ICGN) Mice"The Journal of Veterinary Medical Sciences. 66巻7号(in printing). (2003)

Misuzu YAMADA-YAMAGUCHI：“通过重组人促红细胞生成素治疗 ICR 衍生性肾小球肾炎 (ICGN) 小鼠改善与慢性肾衰竭相关的贫血”《兽医医学科学杂志》第 66 卷，第 7 期（印刷中）。

Noboru MANABE, Kozue YAMADA-UCHIO, Misuzu YAMADA-YAMAGUCHI, Yasufumi GOTO, Toshiharu MORI, Chinatsu SAKATA, Yoshihiro FURUYA, Hajime MIYAMOTO: "Animal Frontier Science (Sato E, Miyamoto H, Manabe Noboru eds.),Histochemical technique quantitatively estimat

Noboru MANABE、Kozue YAMADA-UCHIO、Misuzu YAMADA-YAMAGUCHI、Yasufumi GOTO、Toshiharu MORI、Chinatsu SAKATA、Yoshihiro FURUYA、Hajime MIYAMOTO：“动物前沿科学（佐藤 E、宫本 H、Manabe Noboru 编辑），组织化学技术定量估计