ヒト膀胱平滑筋のK_<ATP>チャネルの分子薬理学的研究と新規K_<ATP>開口薬の検索

人膀​​胱平滑肌K_<ATP>通道的分子药理学研究及新型K_<ATP>开启剂的寻找

• 批准号: 02J08992
• 负责人: 柚木 貴和
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J08992/
• 关键词: 平滑筋; イオンチャネル; 膀胱; パッチクランプ法; 排尿筋; 過活動性膀胱

尿意切迫、頻尿、尿失禁といった症状を呈する過活動膀胱(overactive bladder : OAB)に対し、本研究はヒト膀胱平滑筋のK_<ATP>チャネルの分子薬理学的特性を解明し、OAB治療に対して臨床応用が可能なK_<ATP>チャネル開口薬の開発を目指した。K_<ATP>チャネルはチャネルポアを形成する内向き整流性K^+チャネル(Kir6.0)とスルフォニルウレア受容体(SUR)によって構成される。Kir6.0ファミリーとしてKir6.1とKir6.2が、SURファミリーとしてSUR1、SUR2A、SUR2Bがクローニングされている。従来血管をはじめとする平滑筋型K_<ATP>チャネルは主にKir6.1+SUR2Bの組み合わせであると考えられてきた。パッチクランプ法を用いた検討では膀胱平滑筋K_<ATP>チャネルは内向き整流性を示し、約80pSのチャネルコンダクタンスを有し、高いATP感受性を有していた。これらの特性に加えRT-PCR法やWestern-blotting法でKir6.2が検出されたことより、ヒト膀胱平滑筋では主にKir6.2が機能的に発現していると考えられた。さらにヒト膀胱平滑筋のSURサブタイプを検討するとSUR2 agonistであるpinacidil、SUR1 agonistであるdiazoxideいずれによってもK_<ATP>チャネルは活性化され、Western-blotting法でもSUR1、SUR2いずれも検出された。この結果よりヒト膀胱平滑筋においてはSUR2B+SUR1が発現している可能性がある。また同時に比較的組織として取り扱いやすいブタ尿道平滑筋を用いてSURサブタイプを解析したところ、SUR2Bに加えてSUR1が機能的に発現していることが明らかとなりこれを報告した。これらの我々が本研究において発見した結果は新しい平滑筋型K_<ATP>チャネルの分子構成の概念を導くものであると考えられる。

Urgent urge to urinate, frequent urination, urinary incontinence と った った symptoms を present する overactive bladder: OAB) に し polices, this study は ヒ ト bladder smooth muscle の K_ (ATP > チ ャ ネ ル の molecular characteristics of 薬 neo-confucianism を interpret し, OAB に し seaborne て clinical 応 may use が な K_ (ATP > チ ャ ネ ル openings 薬 の open 発 を refers し た. > K_ (ATP チ ャ ネ ル は チ ャ ネ ル ポ ア を form す る introverted き rectifier sex K ^ + チ ャ ネ ル (Kir6.0) と ス ル フ ォ ニ ル ウ レ ア by let body (SUR) に よ っ て constitute さ れ る. Kir6.0 フ ァ ミ リ ー と し て Kir6.1 と Kir6.2 が, SUR フ ァ ミ リ ー と し て SUR1, SUR2A, SUR2B が ク ロ ー ニ ン グ さ れ て い る. 従 to vascular を は じ め と す る smooth muscle type K_ (ATP > チ ャ ネ ル は main に Kir6.1 + SUR2B の group み close わ せ で あ る と exam え ら れ て き た. を パ ッ チ ク ラ ン プ method with い た beg で 検 は bladder smooth muscle K_ (ATP > チ ャ ネ ル は introverted き rectifier sex を し, about 80 ps の チ ャ ネ ル コ ン ダ ク タ ン ス を し, high susceptibility を い ATP し て い た. こ れ ら の features に plus え rt-pcr method や Western blotting method で Kir6.2 が 検 out さ れ た こ と よ り, ヒ ト bladder smooth muscle で は main に Kir6.2 が functionary に 発 now し て い る と exam え ら れ た. Bladder smooth muscle の さ ら に ヒ ト SUR サ ブ タ イ プ を beg す 検 る と SUR2 agonist で あ る pinacidil, SUR1 Agonist で あ る diazoxide い ず れ に よ っ て も K_ (ATP > チ ャ ネ ル は activeness さ れ, Western blotting method で も SUR1 and SUR2 い ず れ も 検 out さ れ た. The <s:1> results よ よ ヒト ヒト the bladder smoothing tendons にお よ て がある the SUR2B+SUR1が have the possibility of <s:1> て る る がある がある がある がある がある がある がある がある ま た に comparison and organizing と し て in り Cha い や す い ブ タ urethra smooth muscle を with い て SUR サ ブ タ イ プ を parsing し た と こ ろ, SUR2B に plus え て SUR1 が functionary に 発 now し て い る こ と が Ming ら か と な り こ れ を report し た. こ れ ら の I 々 が this study に お い て 発 see し た results は new し い smooth muscle type K_ (ATP > チ ャ ネ ル の molecules の concept を guide く も の で あ る と exam え ら れ る.

项目成果

Yunoki T, Teramoto N, Takano N.Seki N, Creed KE, Naito S, Ito Y.: "The effects of MCC-134 on the ATP-sensitive K^+ channels in pig urethra."European Journal of Pharmacology. 482(1-3). 287-295 (2003)

Yunoki T、Teramoto N、Takano N.Seki N、Creed KE、Naito S、Ito Y.：“MCC-134 对猪尿道 ATP 敏感 K^ 通道的影响。”欧洲药理学杂志。

Yunoki T, Teramoto N, Ito Y: "Functional involvement of sulphonylurea receptor (SUR) type 1 and 2B in the activity of pig urethral ATP-sensitive K^+ channels."British Journal of Pharmacology. 139(3). 652-660 (2003)

Yunoki T、Teramoto N、Ito Y：“磺酰脲受体 (SUR) 1 型和 2B 型在猪尿道 ATP 敏感 K^ 通道活性中的功能参与。”英国药理学杂志。

Teramoto N, Tomoda T, Yunoki T, Brading AF, Ito Y.: "Modification of ATP-sensitive K^+ channels by proteolysis in smooth muscle cells from pig urethra"Life Sciences. 72(4-5). 475-485 (2002)

Teramoto N、Tomoda T、Yunoki T、Brading AF、Ito Y.：“通过猪尿道平滑肌细胞中的蛋白水解作用修改 ATP 敏感 K^通道”生命科学。

Teramoto N, Tomoda T, Yunoki T, Brading AF, Ito Y.: "Modification of ATP-sensitive K^+ channels by proteolysis in smooth muscle cells from pig urethra."Life Sciences. 72(4-5). 475-485 (2002)

Teramoto N、Tomoda T、Yunoki T、Brading AF、Ito Y.：“通过猪尿道平滑肌细胞中的蛋白水解作用来修饰 ATP 敏感 K^ 通道。”生命科学。