ヒト膀胱平滑筋のK_<ATP>チャネルの分子薬理学的研究と新規K_<ATP>開口薬の検索

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尿意切迫、頻尿、尿失禁といった症状を呈する過活動膀胱(overactive bladder : OAB)に対し、本研究はヒト膀胱平滑筋のK_<ATP>チャネルの分子薬理学的特性を解明し、OAB治療に対して臨床応用が可能なK_<ATP>チャネル開口薬の開発を目指した。K_<ATP>チャネルはチャネルポアを形成する内向き整流性K^+チャネル(Kir6.0)とスルフォニルウレア受容体(SUR)によって構成される。Kir6.0ファミリーとしてKir6.1とKir6.2が、SURファミリーとしてSUR1、SUR2A、SUR2Bがクローニングされている。従来血管をはじめとする平滑筋型K_<ATP>チャネルは主にKir6.1+SUR2Bの組み合わせであると考えられてきた。パッチクランプ法を用いた検討では膀胱平滑筋K_<ATP>チャネルは内向き整流性を示し、約80pSのチャネルコンダクタンスを有し、高いATP感受性を有していた。これらの特性に加えRT-PCR法やWestern-blotting法でKir6.2が検出されたことより、ヒト膀胱平滑筋では主にKir6.2が機能的に発現していると考えられた。さらにヒト膀胱平滑筋のSURサブタイプを検討するとSUR2 agonistであるpinacidil、SUR1 agonistであるdiazoxideいずれによってもK_<ATP>チャネルは活性化され、Western-blotting法でもSUR1、SUR2いずれも検出された。この結果よりヒト膀胱平滑筋においてはSUR2B+SUR1が発現している可能性がある。また同時に比較的組織として取り扱いやすいブタ尿道平滑筋を用いてSURサブタイプを解析したところ、SUR2Bに加えてSUR1が機能的に発現していることが明らかとなりこれを報告した。これらの我々が本研究において発見した結果は新しい平滑筋型K_<ATP>チャネルの分子構成の概念を導くものであると考えられる。