PETによる腫瘍画像化を目的とした分子標的放射性薬剤の開発

开发用于使用 PET 进行肿瘤成像的分子靶向放射性药物

• 批准号: 02J10380
• 负责人: 古本 祥三
• 金额: $ 1.66万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J10380/
• 关键词: AC7700; AVE8062A; コンブレタスタチン; 抗がん剤; C-11標識; PET; MMP; フッ素18; MMP阻害剤; オートラジオグラフィー; 腫瘍イメージング

AC7700((Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)vinyl]pheny]-L-serineamide hydrochloride)は,チューブリン重合阻害剤のコンブレタスタチンA4誘導体で,腫瘍血管特異的に作用し,強力に腫瘍血流を減少させる効果を示す.AC7700は,抗がん剤として現在欧米でフェーズIの臨床試験が行われており,日本でも臨床試験が予定されている.本研究では,将来的にPETにより臨床でAC7700の薬物動態研究,治療効果判定などに利用することを目的として,[^<11>C]AC7700の開発を行った.まず,AC7700を[^<11>C]CH3で標識するための前駆体として,AC7700の5'-OCH3基をOH基に変換し,そしてセリン骨格のOH基およびNH2基をそれぞれTHP基,Boc基で保護した化合物を新規に合成した.この前駆体を用いて,アセトン中(室温)で,NaOH(2eq)を加え,[^<11>C]CH3OTfによりメチル化反応を行った.続いて,4MHCl/ジオキサン(100eq)を加えて70-80℃に加熱してTHPおよびBocの脱保護を行った.そして最終的に,逆相HPLCにより目的とする[^<11>C]AC7700の精製を試みた.結果として,構造異性化の起きたE-体の[^<11>C]AC7700も生成も見られたものの,平均43%(33〜52%)で目的とする[^<11>C]AC7700を標識合成することに成功した.全標識合成時間は約28分,放射化学的純度は99%,比放射能は2.8Ci/μmol(0.45〜4.0Ci/μmol,EOS)となった.この結果から,本研究において,[^<11>C]AC7700の実用的標識合成法が確立されたといえる.以上の成果を踏まえ,今後はこの[^<11>C]AC7700を用いた生物学的評価の研究を進める予定である.

AC7700((Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)vinyl]pheny]-L-serineamide hydrochloride) is an inducer of anti-inflammatory compound, which has a specific effect on tumor blood vessels. AC7700 has been shown to reduce tumor blood flow in clinical trials. Japan's clinical trials are scheduled to begin. This study is intended for future PET clinical studies of the dynamics of AC7700 and for the development of AC7700 for therapeutic efficacy <11>determination purposes. A new synthesis of a precursor of AC7700 with [^<11>C] CH3 group was proposed, in which the OH group of AC7700 was replaced by the OH group of AC7700, and the OH group of AC 7700 was replaced by the THP group and the Boc group. The precursor was used in the reaction, and NaOH(2eq) was added to the solution at room temperature<11>. In addition,4 M HCl/g (100eq) was added to 70-80℃ to heat THP and Boc. For the final analysis, reverse phase HPLC was used to purify <11>AC7700. As a result, the structural heterogenization of the [^<11>C]AC7700 was initiated and the synthesis of the [^C] AC 7700 was successful, with an average of 43%(33 ~ 52%)<11>. The synthesis time of full label is about 28 minutes, the radiochemical purity is 99%, and the specific radioactivity is 2.8 Ci/μmol(0.45 ~ 4.0 Ci/μmol,EOS). As a result of this study,[^<11>C]AC7700 has been successfully identified and synthesized. The above achievements have been stepped on, <11>and the future research on the biological evaluation of AC7700 has been carried out.

项目成果

Furumoto S, Takashima K, Kubota K, Ido T, Iwata R, Fukuda H: "Tumor detection using ^<18>F-labeled matrix metalioproteinase-2 inhibitor"Nuclear Medicine and Biology. 30. 119-125 (2003)

Furumoto S、Takashima K、Kubota K、Ido T、Iwata R、Fukuda H：“使用^ 18 F-标记的基质金属蛋白酶-2抑制剂进行肿瘤检测”核医学和生物学。

Furumoto S, Takashima K, Kubota K, Iwata R, Ido T, Fukuda H: "Development of a new ^<18>F-labeled matrix metalloproteinase-2 inhibitor for cancer imaging by PET"The Journal of Nuclear Medicine. 43. S364 (2002)

Furumoto S、Takashima K、Kubota K、Iwata R、Ido T、Fukuda H：“用于通过 PET 进行癌症成像的新型 18 F 标记基质金属蛋白酶 2 抑制剂的开发”核医学杂志。

Iwata R, Furumoto S, Pascali C, Bongi A, Ishiwata K: "Radiosynthesis of O-[^<11>C]methyl-L-tyrosine and O-[^<18>F]Fluoromethyl-L-tyrosine as potential PET tracers for imaging amino acid transport"Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. (In

Iwata R、Furumoto S、Pascali C、Bongi A、Ishiwata K：“O-[^<11>C]甲基-L-酪氨酸和 O-[^<18>F]氟甲基-L-酪氨酸作为潜在 PET 的放射合成

Furumoto S, Takashima K, Kubota K, Ido T, Iwata R, Fukuda H: "Tumor detection using ^<18>F-labeled matrix metalloproteinase-2 inhibitor"Nuclear Medicine and Biology. (In press). (2003)

Furumoto S、Takashima K、Kubota K、Ido T、Iwata R、Fukuda H：“使用^ 18 F-标记的基质金属蛋白酶-2抑制剂进行肿瘤检测”核医学和生物学。

Iwata R, Furumoto S, Pascali C, Bongi A, Ishiwata K: "Radiosynthesis of O-[^<11>C]methyl-L-tyrosine and O-[^<18>F]Fluoromethyl-L-tyrosine as potential PET tracers for imaging amino acid transport"Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 46.

Iwata R、Furumoto S、Pascali C、Bongi A、Ishiwata K：“O-[^<11>C]甲基-L-酪氨酸和 O-[^<18>F]氟甲基-L-酪氨酸作为潜在 PET 的放射合成