カルパイン10遺伝子異常による2型糖尿病の発症機構の解明

阐明钙蛋白酶10基因异常导致2型糖尿病的发病机制

• 批准号: 02J61431
• 负责人: 兪 力
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Gunma University (2003)Kyoto University (2002)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J61431/
• 关键词: 2型糖尿病感受性遺伝子; カルパイン10; マイクロアレイ; SNPs; 大規模関連解析; 2型糖尿病; トランスジェニックマウス; 関連解析

アジア人の2型糖尿病はインスリン分泌不全を一義的な成因とするので、本研究では膵β細胞におけるカルパイン10の機能に焦点を当て、カルパイン10異常がインスリン分泌不全を惹起する機構の解明を目指した。カルパイン10は多くの組織で発現するプロセシング蛋白であることより、標的基質や周辺因子が共役グループとして発症に働くと考えられる。そこでカルパイン10を過剰発現させ、既存のマイクロアレイ並びに、独自の膵島特異的cDNAマイクロアレイを用いて、発現レベルが変化する関連遺伝子群を網羅すべく検索を進めて、再現性のある数個の発現の変化する遺伝子を同定している。またカルパイン10関連分子を共同研究によりBIA-MS/MSを用いて蛋白レベルで網羅的に獲得した後現在個々の候補分子に関して詳細に検討を加えている。そのうちのID3424蛋白に関しては十数個の遺伝子多型を同定し、関連解析を施行した。また個体レベルでの検討を加えるために膵β細胞でカルパイン10を約40-100倍過剰発現しているトランスジェニックマウスを作成することに成功した。このマウスの単離膵島を用いて、既知のMODY適伝子を含む糖尿病関連分子の網羅的リアルタイムPCRを施行し発現レベルのプロファイリングを施行し、インスリン産生細胞株を用いてその知見を検定した。また詳細な連鎖不平衡解析を展開し日本人特異的な変異を同定し、2型糖尿病の民族特異性を考える上でのマイナーアリル検索の重要性を遺伝学的にも証明した。

This study aims to clarify the mechanisms underlying the dysfunction of beta cells in type 2 diabetes mellitus. A large number of tissues are found in the matrix, and the matrix is found in the matrix. The expression of the gene 10 was detected, the existing gene was cloned, the unique island-specific cDNA was used, and the related gene group was cloned, and the reproducibility was determined. The BIA-MS/MS is used for the study of 10 related molecules. The identification and correlation analysis of a dozen gene polymorphisms were performed in the ID3424 protein. The results of the study showed that the number of beta cells increased by about 40-100 times. The use of MODY aptamers in the development of diabetes mellitus and the development of cell lines using known MODY aptamers are described. Detailed linkage disequilibrium analysis was carried out to demonstrate the importance of Japanese-specific differences and ethnic specificity in type 2 diabetes mellitus.