癌細胞のFasシグナリング耐性を克服する物質の探索

寻找克服癌细胞中 Fas 信号传导抵抗的物质

• 批准号: 02J61465
• 负责人: 吉本 由哉
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Microbial Chemistry Research Foundation
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-02J61465/
• 关键词: Fas; Fasリガンド(FasL); ドキソルビシン; アドリアマイシン; lpr; gld; スクリーニング; 抗腫瘍免疫; FasL

癌細胞のFas耐性機構を阻害する薬剤は、細胞障害性T細胞などを介した抗腫瘍免疫への感受性を回復させることにより抗腫瘍効果を発揮する可能性がある。そこで癌細胞のFas感受性を回復させる物質を探索する系を構築し、活性物質の探索を行った。Fas感受性の回復は、ヒト肺腺癌A549細胞を細胞障害性抗Fas抗体で刺激した際の細胞死を指標として評価した。1.ドキソルビシンの治療効果へのFasの関与既存の抗癌剤がFas感受性に与える影響を検討したところ、ドキソルビシン(DOX)はA549細胞のFas感受性を回復させた。このことはDOXの抗腫瘍効果には癌細胞のFas感受性の回復が関与している可能性を示唆する。そこでA549細胞と同様に、DOXによりFas感受性が回復するマウス肺癌3LL細胞を同系マウスC57BL/6に移植して治療効果を検討した。3LL腫瘍のin vivo増殖はDOX投与により有意に抑制されたが、機能的なFasリガンドを欠くC57BL/6-gldマウスではDOXの治療効果は認められなかった。さらにDOX投与により3LL腫瘍でのFasの発現が増大していた。DOXの抗腫瘍効果は一般に、DNA、RNA合成阻害による細胞増殖抑制によると考えられている。しかし今回の結果から、マウス3LL腫瘍モデルにおけるDOXの治療効果は主に、癌細胞のFas発現と抗腫瘍免疫によると考えられた。2.活性物質の探索微生物培養液から探索を行い、新規物質f13102-Aを単離した。そこで抗腫瘍効果をマウス3LL腫瘍モデルで検討したところ、f13102-Aの投与によって3LL腫瘍の増殖は最大30%抑制された。マウス3LL腫瘍モデルにおいてはFasを介した抗腫瘍免疫が深く関与していることより、f13102-A物質は3LL腫瘍のFas感受性を増大させることにより抗腫瘍効果を発揮した可能性が考えられる。

The Fas resistance mechanism of cancer cells is a blocking mechanism, and the cytotoxic T cells are blocking cells and inhibiting swelling. Infection immune sensitivity and recovery are the same as the anti-tumor effect and the possibility of recovery.そこでCancer cell のFas sensitivityをrepairさせるsubstanceをexplorationするsystemをconstructし、active substanceのexplorationを行った. The response to Fas sensitivity and the stimulation of cytotoxic anti-Fas antibodies to lung adenocarcinoma A549 cells were evaluated as indicators of cell death. 1. The relationship between the treatment effect of ドキソルビシンの and the Fas sensitivity of existing anti-cancer drugs The Fas sensitivity of A549 cells is restored by を検曰したところ, ドキソルビシン(DOX). The anti-tumor effect of DOX is related to the recovery of Fas sensitivity of cancer cells and the possibility of recovery. The treatment effect of transplantation of syngeneic A549 cells and DOX Fas sensitivity and lung cancer 3LL cells into 3LL lung cancer cells is clear. 3LL tumor swelling Vivo's DOX injection is intended to suppress the functions of the body and function.をowed くC57BL/6-gldマウスではDOXのTherapeutic effectはcognizeめられなかった.さらにDOX invests in により3LL swelling and swelling. The anti-tumor effect of DOX is general, inhibiting the synthesis of DNA and RNA, and inhibiting cell proliferation.しかしThis time's results are から, マウス3LL tumor モデルにおけるDOX's therapeutic effect は main に, cancer cells のFas発appears とanti-tumor immunity によるとtest えられた. 2. The active substance のExploration Microbial Culture Solution からExploration を行い, and the new regulated substance f13102-A を単利した. The anti-tumor effect of そこでをマウス3LL tumor モデルで検したところ, f13102-A is injected into によって3LL tumor のproliferation された.マウス3LL tumor モデルにおいてはFasを Introductionしたanti-tumor immunityが深く关与していることより、f13102 -Substance A has an anti-tumor effect that increases the susceptibility to 3LL tumors and increases the sensitivity of the disease.

项目成果

Yuya Yoshimoto, Masaya Imoto: "Induction of EGF-dependent Apoptosis by Vacuolar-Type H^+-ATPase Inhibitors in A431 Cells Overexpressing the EGF Receptor"Experimental Cell Research. 279. 118-127 (2002)

Yuya Yoshimoto、Masaya Imoto：“在过表达 EGF 受体的 A431 细胞中通过液泡型 H+ -ATP 酶抑制剂诱导 EGF 依赖性细胞凋亡”实验细胞研究。

Yuya Yoahimoto, Takaaki Jojima, Tsuyoshi Arita, Minoru Ueda, Masaya Imoto, Shuichi Matsumura, Kazunobu Toshima: "Vacuolat-type H^+-ATPase Inhibitory Activity of Synthetic Analogues of the Concanamycins : Is the Hydrogen Bond Network Involving the Lactone

Yuya Yoahimoto、Takaaki Jojima、Tsuyoshi Arita、Minoru Ueda、Masaya Imoto、Shuichi Matsumura、Kazunobu Toshima：“刀刀霉素合成类似物的 Vacuolat 型 H^ -ATP 酶抑制活性：涉及内酯的氢键网络

Manabu Kawada, Yuya Yoshimoto, Hiroyuki Kumagai, Tetsuya Someno, Isao Momose, Naoto Kawamura, Kunio Isshikii, Daishiro Ikeda: "PP2A Inhibitors, Harzianic Acid and Related Compounds Produced by Fungus Strain F-1531."Journal of Antibiotics.. 57. 235-237 (20

Manabu Kawada、Yuya Yoshimoto、Hiroyuki Kumagai、Tetsuya Someno、Isao Momose、Naoto Kawamura、Kunio Isshikii、Daishiro Ikeda：“真菌菌株 F-1531 产生的 PP2A 抑制剂、哈茨酸和相关化合物。”抗生素杂志.. 57. 235