不斉アゾール触媒を用いる光学活性リン酸エステル合成法の開発

不对称唑类催化剂合成光学活性磷酸酯方法的开发

• 批准号: 13740414
• 负责人: 片岡 正典
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13740414/
• 关键词: 光学活性リン酸エステル; アゾール触媒; 不斉反応; 動的速度論分割; オリゴヌクレオチド; 1-フェニルイミダゾール

本研究は光学活性リン酸エステルの実用的な立体選択的合成法の確立を目的とする。リン酸エステルはDNA/RNAに代表される微量生体物質の重要な構成単位であり、脂質や糖、タンパク質などと結合したリン酸モノエステルとして存在する。通常これらはリン原子上に不斉中心をもたないが、医農薬などの利用を目的として人工的に合成される非対称なリン酸トリエステルやチオリン酸ジエステルはリン原子上に不斉中心をもつ。リン原子上の不斉に基づく光学異性体間の生物機能は大きく異なる場合があり、リン酸関連物質の実用的な不斉合成法の開拓が望まれている。三価のリン化合物とアルコールの縮合反応は一般性の高いリン酸関連物質の合成法であり、高い汎用性と合成収率より広く利用される。この反応において光学活性なリン化合物を出発原料に用いてもラセミ体が生成することに着目し、塩基触媒として反応に関与するアゾール類に不斉アルキル置換基を導入した立体選択的縮合反応を設計した。昨年度はアゾール類の触媒活性の獲得に注力した。種々の検討の結果1-フェニルイミダゾールとトリフルオロメタンスルホン酸の複合体がホスホロアミダイトジエステルとアルコールの縮合反応において高い触媒活性をもつことがわかり、その過程でピリジン類と酸の複合体も高い触媒活性を有することが示された。ブタノンペルオキシドによるホスファイトトリエステル酸化法やモレキュラーシーブスを利用するリン酸エステル合成法も提示できた。高い触媒活性をもつイミダゾール類について活性部位近傍に単純な構造の不斉置換基を導入したいくつかの触媒を合成し、立体選択性を調査したところ10-20% ee程度の選択性が発現した。本年度はさらに触媒の探索範囲をピリジンおよび三級アミンにまで広げ、上記反応の立体選択性を調査した。光学活性ビスピリジン触媒が高い触媒活性を示し、ある種のクロロ亜リン酸ジエステルとアルコールの縮合反応において76% eeの亜リン酸トリエステルを収率80%で得た。本反応は高純度の光学活性リン酸エステルを得る新手法であり、様々な応用が期待される(現在投稿中)。

This study aims to establish the を objective とする by using the synthetic method of な stereomeric 択 of <s:1> optically active リ <s:1> acid エステ エステ エステ <s:1> and <s:1> な. リ ン acid エ ス テ ル は DNA/RNA に representative さ れ る trace raw material の important な formed 単 で あ り, lipid や sugar, タ ン パ ク qualitative な ど と combining し た リ ン acid モ ノ エ ス テ ル と し て exist す る. Usually こ れ ら は リ ン に 斉 not center on atomic を も た な い が, medical agriculture 薬 な ど の end using を と し て artificial synthetic さ に れ る non said seaborne な リ ン acid ト リ エ ス テ ル や チ オ リ ン acid ジ エ ス テ ル は リ ン に 斉 not center on atomic を も つ. リ ン atom の not 斉 に base づ く optical の biological function between heterosexual は big き く different な る occasions が あ り, リ の ン acid masato even material be used な not looking 斉 synthesis の pioneering が ま れ て い る. Three 価 の リ ン compound と ア ル コ ー ル の condensation anti 応 は general の high い リ ン acid masato の even material synthesis で あ り, high い domestic と synthetic 収 rate よ り hiroo く using さ れ る. こ の anti 応 に お い て optical active な リ ン compound を out 発 に raw material use い て も ラ セ ミ body が generated す る こ と に mesh し, salt base catalyst と し て anti 応 に masato and す る ア ゾ ー ル class に not 斉 ア ル キ ル replacement base を import し た stereoscopic sentaku condensation anti 応 を design し た. Last year, the <s:1> アゾ アゾ アゾ に type <s:1> catalyst activity <e:1> received に attention た. Kind of 々 の beg の 検 result 1 - フ ェ ニ ル イ ミ ダ ゾ ー ル と ト リ フ ル オ ロ メ タ ン ス ル ホ の ン acid complex が ホ ス ホ ロ ア ミ ダ イ ト ジ エ ス テ ル と ア ル コ ー ル の condensation anti 応 に お い て い high catalytic activity を も つ こ と が わ か り, そ の process で ピ リ ジ ン class の と acid complex も high い catalyst activity を す る こ と が shown さ れ た. ブ タ ノ ン ペ ル オ キ シ ド に よ る ホ ス フ ァ イ ト ト リ エ ス テ ル acidification method や モ レ キ ュ ラ ー シ ー ブ ス を using す る リ ン acid エ ス テ ル synthesis も prompt で き た. High い catalyst activity を も つ イ ミ ダ ゾ ー ル class に つ い て active site near alongside に 単 pure の な structure does not 斉 replacement を import し た い く つ か の catalyst を synthetic し, three-dimensional sentaku を survey し た と こ ろ 10-20% ee degree の sentaku sex が 発 now し た. This year は さ ら に catalyst の exploring fei 囲 を ピ リ ジ ン お よ び tertiary ア ミ ン に ま で hiroo げ, written 応 の stereo sentaku sex を survey し た. Optical active ビ ス ピ リ ジ ン catalyst が high い catalyst activity を し, あ る kind の ク ロ ロ 亜 リ ン acid ジ エ ス テ ル と ア ル コ ー ル の condensation anti 応 に お い て 76% ee の 亜 リ ン acid ト リ エ ス テ ル を た で 収 rate 80%. The anti 応 は high-purity の optical active リ ン acid エ ス テ ル を る new gimmick で あ り, others 々 な 応 with が expect さ れ る contribute (now).

项目成果

Yoshihiro Hayakawa: "Nucleotide Synthesis via Methods without Nucleoside-Base Protection"Europian Journal of Pharmaceutical Sciences. 13. 5-16 (2001)

Yoshihiro Hayakawa：“通过无核苷碱基保护的方法合成核苷酸”《欧洲药物科学杂志》。

Rie Kawai: "N-penylimidazolum Triflate as a Highly Effective Promoter for the Interribonucleotide-bond Formation via the Phosphoramidie Method"Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acid. 20・4-7. 1047-1048 (2001)

Rie Kawai：“N-戊咪唑三氟甲磺酸盐作为通过磷酰胺法形成核糖核苷酸键的高效促进剂”核苷、核苷酸和核酸 1047-1048。

Yoshihiro Hayakawa: "Acid/Azole Complexes as Highly Effective Promoters in the Synthesis of DNA and RNA Oligomers via the Phosphoramidite Method"Journal of American Chemical Society. 123・34. 8165-8176 (2001)

Yoshihiro Hayakawa：“酸/唑复合物作为通过亚磷酰胺法合成 DNA 和 RNA 寡聚物的高效促进剂”，美国化学会杂志 123・34（2001 年）。

Rie Kawai: "Utility of Porous Glass with a New Long-Chain Alkylamine Spacer Arm as a Solid Support for Synthesis of Oligodeoxyribonucletides via the Phosphoramidite Method"Nucleic Acids Research Supplement. 2. 165-166 (2002)

Rie Kawai：“具有新型长链烷基胺间隔臂的多孔玻璃作为通过亚磷酰胺法合成寡脱氧核糖核酸的固体支持物的实用性”核酸研究增刊。