血小板由来成長因子(PDGF)のシグナル伝達機構及び癌化調節機構の検討

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ヒトDFSP由来腫瘍細胞をskin biopsy時に収集し、in vitro培養系にて継代培養した後、6つのprimary cultureを樹立した。これら腫瘍細胞におけるCOL1A1/PDGFB fusion遺伝子の発現を特異的なprobeを作製し、RT-PCR法及びノーザンブロット法にて確認した。腫瘍細胞におけるPDGF β型受容体の発現及びそのリン酸化の程度を検討するため、抗PDGF β型受容体血清にて免疫沈降した後抗tyrosine抗体を用いてウエスタンブロット法を行ったところ、全例でPDGF β型受容体の発現及び活性化を認めた。次にPDGF β型受容体の特異的阻害剤(STI-571)によるin vitroでの増殖能に関する影響を検討したところ、60-75%の増殖抑制が認められた。in vitroにおいてCOL1A1/PDGFB fusion遺伝子を発現しているDFSP腫瘍細胞をnude miceの皮下に移植し、in vivoでの腫瘍形成能を検討したところ、6例中1例の腫瘍細胞が皮下に腫瘍を形成した。PDGF β型受容体阻害剤を投与し、腫瘍の増殖能に及ぼす影響を検討したところ、腫瘍の増殖が阻害され、TUNEL法によりアポトーシスが誘導されていることが確認された。ヒトDFSP腫瘍の発生、増殖においてPDGFBによるautocrine PDGF β型受容体の活性化が関与している可能性が示唆された。PDGF β型受容体の特異的阻害剤であるSTI-571は、生物毒性なども少なく、現在CMLなどの白血病治療薬となっており、今後ヒトDFSP腫瘍の薬物的治療として有用である可能性が示唆される。