腎微小循環調節機序におけるRho-Kinaseの生理的・病態生理学的意義の解明

阐明Rho激酶在肾脏微循环调节机制中的生理和病理生理意义

• 批准号: 13770594
• 负责人: 有馬 秀二
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770594/
• 关键词: Rho-kinase; 糸球体血行動態; 輸入細動脈; 輸出細動脈; アンジオテンシンII; 高血圧; (慢性)腎疾患

腎糸球体輸入細動脈と輸出細動脈は腎微小循環(糸球体血行動態)の調節に重要な血管部位であり、それらの血管抵抗バランスは糸球体血行動態の決定因子の1つである。各種腎疾患の発症・維持および進行には糸球体血行動態異常に基づく腎血管抵抗の異常や体液量調節機能障害が深く関与していることから、これらの血管抵抗調節機序およびその細胞内シグナル伝達機構を解明することは、各種腎疾患の病態を理解するうえで重要である。我々は昨年度、アンジオテンシンII(AII)による輸出入細動脈の収縮がRho-kinaseの選択的阻害薬により有意に減弱することを報告した。AIIによる輸出細動脈の収縮は糸球体高血圧を引き起こし、腎疾患における尿蛋白の増加や腎障害の進行に直接関与することが明らかにされている。したがって、Rho-kinaseを阻害することにより糸球体高血圧が改善されて腎機能障害の進行が抑制される可能性が示唆される。そこで我々は今年度、慢性腎不全のモデルにRho-kinaseの阻害薬を投与することで腎機能障害の進行が抑制できるかどうかをin vivoの実験系を用いて検討した。自然発症高血圧ラットに5/6腎摘を施行して作成した重症高血圧合併慢性腎不全モデルラットに経口投与可能なRho-kinase阻害薬であるFasudilを投与したところ、非投与群に比して尿蛋白が有意に減少するとともに血清クレアチニンの増加速度が抑制された。これらの効果は腎保護作用を有することが既に知られているAII受容体拮抗薬と同等であった。したがって、Rho-kinaseを阻害することにより腎障害の進行を有意に抑制し得ると考えられ、慢性腎疾患における新たな治療法の可能性が示唆された。

Renal si sphere input arteriole と output arteriole は renal small loop (dynamic) si sphere blood line の adjust に important vessels な parts で あ り, そ れ ら の vascular resistance バ ラ ン ス は si sphere blood line dynamic の decision factor の 1 つ で あ る. All kinds of kidney diseases の 発 disease, maintain お よ び for に は si sphere abnormal blood line dynamic に base づ く abnormal renal vascular resistance の や fluid volume adjustment function handicap of が deep く masato and し て い る こ と か ら, こ れ ら の vascular resistance adjusting machine sequence お よ び そ の intracellular シ グ ナ ル 伝 of institutions を interpret す る こ と は, all kinds of kidney diseases の pathological を understand す る う え で important で あ Youdaoplaceholder0. I 々 は last year, ア ン ジ オ テ ン シ ン II (AII) に よ る I/o arteriole の 収 shrinkage が Rho kinase - の sentaku's resistance against 薬 に よ り intentionally weakened に す る こ と を report し た. AII に よ る output arteriole の 収 shrinkage は si sphere high blood 圧 を lead き up こ し, kidney disorders に お け る handicap of urine protein の raised with や kidney の に masato directly and す る こ と が Ming ら か に さ れ て い る. し た が っ て, Rho kinase を resistance against す る こ と に よ り si sphere high blood 圧 が improve さ れ て renal function handicap of の for が inhibit さ れ が る possibility in stopping さ れ る. そ こ で I 々 は looked longingly, chronic renal insufficiency の モ デ ル に Rho kinase - の resistance against 薬 を cast with す る こ と で renal function handicap of の for が inhibit で き る か ど う か を in vivo の be を 験 department with い て beg し 検 た. Natural 発 disease high blood 圧 ラ ッ ト に 5/6 renal pick を imposed し て made し た severe high blood 圧 combined with chronic renal insufficiency モ デ ル ラ ッ ト に 経 mouth cast and possible な Rho kinase - resistance against 薬 で あ る Fasudil を cast with し た と こ ろ, cast and group of に than し て urinary protein が intentionally に す る と と も に serum ク レ ア チ ニ ン の が good acceleration Suppress された. こ れ ら の unseen fruit は renal protection を have す る こ と が に know both ら れ て い る AII by let body antagonism 薬 と equal で あ っ た. し た が っ て, Rho kinase を resistance against す る こ と に よ り renal handicap to を の intentionally に suppress し may る と exam え ら れ, chronic kidney disease に お け る new た の possibility が な therapy in stopping さ れ た.

项目成果

Kohagura K: "Involvement of cytochrome P450 metabolites in the vascular action of angiotensinII on the afferent arterioles"Hypertension Research. 24(5). 551-557 (2001)

Kohagura K：“细胞色素 P450 代谢物参与血管紧张素 II 对传入小动脉的血管作用”高血压研究。

Arima S: "Biphasic vasodilator action of troglitazone on the renal microcirculation"Journal of the American Society of Nephrology. 13(2). 342-349 (2002)

Arima S：“曲格列酮对肾脏微循环的双相血管扩张作用”美国肾脏病学会杂志。