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農薬パラコートの生体内解毒機構の研究

农药百草枯体内解毒机理研究

基本信息

批准号：
13770861
负责人：
島田ひろき
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Kanazawa Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770861/
关键词：
パラコートパラコート-モノピリドン NADPH-シトクロム P450 リダクターゼシトクロム P450 ポストミトコンドリア画分ミクロソームサイトゾル α-トコフェロール薬物代謝酵素系 NADPH-シトクロムP450リダクターゼシトクロムP450 ミクロゾームフェニトインフェノバルビタールリファンピシン

项目摘要

13年度の研究成果より,マウスにおいてパラコート(PQ)解毒系として,肝臓の薬物代謝系酵素(NADPH-cytochrome P450 reductaseおよびCYP3A,2B)が働いていることがin vivo実験で明らかとなった。そこで,本年度はPQ代謝経路がどの様に関わっているかを更に詳細に明らかにするため,マウス肝ホモジネートよりポストミトコンドリア画分,ミクロソーム画分およびサイトゾルを調製し,in vitroでのPQ代謝活性を測定した。マウス肝ホモジネートをPQとNADPHとともに反応させると,PQが減少し,代謝中間体であるparaquat-monopyridone(PM)が生成した。CYP3A阻害剤であるtroleandomycinはPQの減少を抑制し,PMを増加させた。また,PMはミクロソーム画分ではなくサイトゾルで生成していた。フェニトインによってマウス肝のCYP3Aおよび2Bを誘導すると,ポストミトコンドリア画分でのPM生成が減少したが,サイトゾルでは変化が見られなかった。これらの結果より,PQはサイトゾルでPMとなった後,小胞体薬物代謝酵素系によって水酸化解毒されることが明らかとなった。これまでに我々はPQ毒性発現がミトコンドリアにおけるフリーラジカル生成によるものであること,細胞膜透過性フリーラジカルスカベンジャーが毒性を抑制することを明らかにしている。そこで次に,リファンピシンやフェニトイン処理によってCYPを誘導したマウスにPQを投与し,引き続きフリーラジカルスカベンジャーであるα-トコフェロール(α-T)を繰り返し静注投与した。その結果,PQ単独投与では生存率が40%だったのに対し,CYP誘導とα-T投与によって100%にまで回復した。以上のことから,PQ中毒においてCYP誘導とα-T投与が有効な治療となりうることが強く示唆された。

The results of the research in 2013 showed that the detoxification system (PQ) and the enzyme (NADPH-cytochrome P450 reductase) of the liver drug metabolism system (CYP3A,2B) were closely related to each other in vivo. This year, the PQ metabolic pathway was regulated in more detail, and PQ metabolic activity was measured in vitro. The metabolic intermediate, para-pyridone (PM), was produced. CYP3A inhibitors inhibit the reduction of PQ and increase PM. The PM is not a good candidate for the post office. The production of PM in the production process is reduced by the amount of CYP3A and CYP2B. The results of this study are as follows: 1. The toxicity of PQ is inhibited by the cell membrane permeability of PQ. In addition to the above, CYP-induced PQ was also injected into the system. The α-T was injected into the system. As a result,PQ alone and in combination had survival rates of 40% and CYP induction and α-T alone and in combination had recovery rates of 100%. The above is a case of PQ poisoning, CYP induction and α-T administration.