卵巣明細胞腺癌の抗癌剤耐性機序とその克服

卵巢透明细胞腺癌抗癌耐药机制及其克服

• 批准号: 13770915
• 负责人: 板持 広明
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770915/
• 关键词: 卵巣明細胞腺癌; 薬剤耐性; シスプラチン; S-phase fraction; MRP

近年増加傾向にある卵巣明細胞腺癌はプラチナ製剤に低感受性であり,早期癌であってもその予後は不良である.本研究では,卵巣明細胞腺癌のシスプラチン(CDDP)耐性機序を明らかにすることを目的とした.卵巣明細胞腺癌(CCC)由来細胞株11株(HAC-2,RMG-I, RMG-II, KK, KOC-7c, HCH-I, OVAS, OVISE, OVMANA, VSAYO, SMOV-2)および卵巣漿液性腺癌(SAC)由来細胞株5株(KF, KFr, KFTx, SK-OV-3, HRA)を対象とした.CDDPのIC_<50>をMTT assayで算出し,assay AUCと臨床的AUC(85.8μM・h)を比較検討した.細胞増殖能をflow cytometryにより検討するとともに,薬剤の細胞外排出ポンプであるmultidrug resistance-associated protein(MRP)-1とMRP-2遺伝子発現をRT-PCR法で検索した.SACではCDDPに対するIC_<50>は,2.2から13.0μMで5株中3株がCDDP感受性であった. MRP-I遺伝子発現はCDDPに,耐性を示すKFrならびにSK-OV-3で,MRP-2遺伝子発現はKFrで観察され,CDDP感受性とMRP遺伝子発現の関連が確認された.一方,CCCでは,MRP-I遺伝子発現はすべての細胞株で,MRP-2遺伝子発現は11株中7株で観察された.しかしながら,CDDPに対するIC_<50>は,1.3から18μMと細胞株により大きく異なり,CDDP,感受性とMRP遺伝子発現との関連はみられず,11株中4株でのみCDDP感受性であった.倍加時間は,CCCで平均61.4±12.4時間とSACの平均29.8±8.6時間に比して有意に長く,CCCは細胞増殖能が低いことが示唆された.次に,S期細胞比率とCDDP感受性との関連をみてみると,CCCにおいてS期細胞比率とCDDPのIC_<50>は有意な負の相関を示した.したがって,卵巣明細胞腺癌におけるシスプラチン耐性機序には細胞増殖能の低下が関与することが示唆された.

近年来卵巢透明细胞腺癌的增加，它不太容易受到铂金制剂的影响，甚至早期的癌症也很差。在这项研究中，我们旨在阐明透明细胞腺癌中顺铂（CDDP）抗性的机理。我们瞄准了源自卵巢透明细胞腺癌（CCC）（HAC-2，RMG-I，RMG-I，RMG-II，KK，KK，KK，KOC-7C，HCH-I，HCH-I，HCH-I，OVAS，OVISE，OVAS，OVMAN，OVMANA，VSAYO，SMOV）和5个细胞系的细胞系和5个细胞系。 SK-OV-3，HRA）。使用MTT分析计算CDDP IC_ <50>，并测定了AUC和临床AUC（85.8μm·H）。使用流式细胞仪研究细胞增殖电位，并通过RT-PCR搜索了多药抗性相关蛋白（MRP）-1和MRP-2基因的表达，这些蛋白（MRP）-1（MRP）-1和MRP-2基因的表达是药物 - 细胞外排泵的表达。在SAC中，IC_ <50>至CDDP为2.2至13.0μm，5个菌株中有3个对CDDP敏感。在KFR和SK-OV-3中观察到MRP-I基因表达，在KFR中表现出抗性，并且在KFR中观察到MRP-2基因表达，并且确认CDDP敏感性与MRP基因表达之间的联系。同时，在CCC中，在所有细胞系中都观察到MRP-I基因表达，并且在11菌株中的7种观察到MRP-2基因表达。但是，IC_ <50>至CDDP在1.3和18μm之间显着差异，CDDP，易感性和MRP基因表达之间没有关联。在11个菌株中，只有4个对CDDP敏感。加倍时间明显长于平均CCC 61.4±12.4小时，平均SAC 29.8±8.6小时，这表明CCC具有低细胞增殖能力。接下来，查看S期细胞比率与CDDP敏感性之间的关联，S期细胞比率和CDDP IC_ <50>在CCC中显示出显着的负相关性。因此，有人提出，细胞增殖能力的降低参与了透明细胞腺癌中顺铂耐药的机理。