Moenomycin A als Werkzeug zur Aufklärung von Struktur und Wirkungsweise des Transglycosylierungsenzyms bei der Peptidoglycanbiosynthese und als Leitstruktur für neuartige Antibiotika

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Das Auftreten von Resistenzen gegen die meisten der in der Therapie eingesetzten Antibiotika hat sich zu einem ernstzunehmenden Problem entwickelt. Insbesondere bei Infektionen mit grampositiven Erregern wie Staphylococcen, Streptococcen, Enterococcen wird ein Rückfall in die präantibiotische Zeit, in der einige Infektionen unheilbar waren, zur drohenden Gefahr oder ist sogar schon Realität. Deshalb ist die Entwicklung von Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen, die keine Kreuzresistenz zu eingeführten Verbindungen zeigen, dringend geboten. Die einzelnen Schritte der Biosynthese des Peptidoglycans (Stützsubstanz der Bakterienzellwand) sind als Targets für Antibiotika von besonderem Interesse, weil sie für Bakterien spezifisch sind. Die vorletzte Reaktion der Peptidoglycanbiosynthese ist eine Transglycosylierung. Die Moenomycine inhibieren diesen Schritt durch reversible Bindung an das aktive Zentrum des Enzyms, das die Transglycosylierung katalysiert. Das Projekt hat zum Ziel, die Hemmung der Transglycosylase strukturell und mechanistisch zu verstehen und damit die Basis für die Entwicklung einer neuen und medizinisch nutzbaren Klasse von Antibiotika zu legen. Drei Arbeitsrichtungen werden verfolgt: a) Entwicklung von neuen Synthesestrategien für derartige Transglycosylasehemmer, die möglichst auch für die kombinatorische Synthese geeignet sein sollen, b) Isolierung des Enzyms, Identifizierung des aktiven Zentrums durch Affinitätsmarkierung und Studium der Wechselwirkung von Moenomycin mit dem Enzym mittels NMR-Methoden, sowie c) Isolierung von Moenomycin-Biosynthesezwischenstufen, die als Scaffolds für die Synthese von semisynthetischen Analoga genutzt werden können. Das Projekt ist stark interdisziplinär orientiert.