Molekulare Erkennung der Adenylylcyclase durch Forskolin Synthetische, strukturelle und funktionelle Aspekte, Anwendungsperspektiven

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In einem wichtigen System der biologischen Signaltransduktion wird die Information an der Zelloberfläche von Rezeptoren aufgenommen und über heterotrimere G-Proteine auf das Enzym Adenylylcyclase übertragen. Das Enzym löst dann eine intrazelluläre Signalkaskade aus. Die Adenylylcyclase wird nicht nur auf diesem Weg stimuliert, sondern auch direkt durch Forskolin, ein Labdan-Diterpen, dem dadurch eine überragende Rolle bei der Untersuchung dieses Signaltransduktions-Systems zukommt. Forskolin ist auch eine hochinteressante Leitstruktur für die medizinische Forschung (vasodilatorischer und positiv inotroper Effekt, Inhibierung der Blutplättchenaggregation). Das Potential dieser Leitstruktur wurde bisher kaum ausgelotet. Auf der Basis von Röntgenstrukturanalysen und einem von uns entwickelten Syntheseweg ergeben sich für das Projekt die folgenden Ziele: - Herstellung von biologisch aktiven Forskolin-Analoga - Nachweis der Stimulierung der Adenylylcyclase durch direkte Messung der intrazellulären cAMP-Konzentration sowie durch Reportergen-Assay. - Untersuchung, wie das polare Forskolin durch die Cytoplasmamembran zur Bindungsstelle am Enzym gelangt.