ユビキチン-プロテアソーム系のインスリン分泌における役割

泛素-蛋白酶体系统在胰岛素分泌中的作用

• 批准号: 14770596
• 负责人: 南 幸太郎
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770596/
• 关键词: ユビキチン; プロテアソーム; インスリン分泌

プロテアーゼによるタンパク分解系は様々な生体システムに作用しており、正常な生命活動を維持するために必須である。中でもATP依存性タンパク分解経路であるユビキチン-プロテアソーム系は、多くのタンパク質の機能発現や活性調節において重要な役割を有し、その破綻は種々の疾患を引き起こすことが知られている。独自にサブクローン化したインスリン分泌不良なマウス膵β細胞株細胞MIN6-m14細胞では、ユビキチン・プロテアソーム系に関与する複数の遺伝子発現が低下していることに着目して、インスリン分泌に及ぼすユビキチン・プロテアソーム系の影響を検討した。MIN6-m14細胞では正常なインスリン分泌反応を示すMIN6-m9細胞と比較して、ATP依存的なタンパク分解速度が低下していることが判明し、プロテアソーム活性の低下が示唆された。一方、MIN6-m9細胞にプロテアソーム阻害薬であるMG-132またはEpoxomicinを処置するとグルコースによるインスリン分泌反応が選択的に抑制された。ユビキチン-プロテアソームシステムがインスリン分泌のどの段階に影響するのかを特定するために、種々の刺激によるインスリン分泌反応、グルコース利用率、細胞内カルシウム動態を検討したところ、プロテアソーム活性の抑制によってもグルコース代謝には影響がないが、細胞内カルシウム濃度の流入量が低下することを見出した。また、高濃度KClによるインスリン分泌が低下したことから、カルシウムチャネル機能への関与が強く疑われた。エピトープタグを付与したチャネルサブユニットタンパク質を作製して細胞内局在を検討し、プロテアソーム活性の抑制によって局在が変化する可能性を見出した。

プ ロ テ ア ー ゼ に よ る タ ン パ ク decomposition is は others 々 な raw body シ ス テ ム に role し て お り, normal な life activities を maintain す る た め に must で あ る. In で も ATP dependency タ ン パ ク decomposition 経 road で あ る ユ ビ キ チ ン - プ ロ テ ア ソ ー ム は, more く の タ ン パ ク の function 発 や now active modulate に お い て cut を し, important な service そ の flaw は kind 々 の disorders を lead き up こ す こ と が know ら れ て い る. Alone に サ ブ ク ロ ー ン change し た イ ン ス リ ン secretion adverse な マ ウ ス Cui beta cell line cells MIN6 - m14 で は, ユ ビ キ チ ン · プ ロ テ ア ソ ー ム department に masato and す る plural の heritage 伝 son 発 now low が し て い る こ と に with mesh し て, イ ン ス リ に ン secretion and ぼ す ユ ビ キ チ ン · プ ロ テ ア ソ ー ム is の influence を beg し 検 た . MIN6 cells - m14 で は normal な イ ン ス リ ン secrete the 応 を shown す MIN6 cells - m9 と compare し て, ATP dependent な タ ン パ ク decomposition of low speed が し て い る こ と が.at し, プ ロ テ ア ソ ー ム active low の が in stopping さ れ た. Party, MIN6 cells - m9 に プ ロ テ ア ソ ー ム resistance against 薬 で あ ま る MG - 132 た は Epoxomicin を 処 buy す る と グ ル コ ー ス に よ る イ ン ス リ ン secrete the 応 が sentaku に inhibiting さ れ た. ユ ビ キ チ ン - プ ロ テ ア ソ ー ム シ ス テ ム が イ ン ス リ ン secretion の ど の Duan Jie に influence す る の か を specific す る た め に, kind of 々 の stimulus に よ る イ ン ス リ ン secretion 応, グ ル コ ー ス utilization, intracellular カ ル シ ウ ム dynamic を beg し 検 た と こ ろ, プ ロ テ ア ソ ー ム inhibition に の よ っ て も グ ル コ ー ス metabolic に は influence Youdaoplaceholder0 が が, low intracellular カ シウム シウム concentration <s:1> inflow が する する する とを is observed to be た. ま た, high concentration of KCl に よ る イ ン ス リ ン low secretory が し た こ と か ら, カ ル シ ウ ム チ ャ ネ ル function へ の masato and strong が く suspected わ れ た. エ ピ ト ー プ タ グ を give し た チ ャ ネ ル サ ブ ユ ニ ッ ト タ ン パ ク qualitative を cropping し て cells inside bureau in を beg し 検, プ ロ テ ア ソ ー ム inhibition に の よ っ て bureau in が variations change す る を likely see the し た.

项目成果

Roles of ATP-sensitive K^+ channels as metabolic sensors. Studies from Kir6.x null mice.

ATP 敏感 K^ 通道作为代谢传感器的作用。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Diabetes 53
• 作者: K.Minami;T.Miki;T.Kadowaki;S.Seino
• 通讯作者: S.Seino

T.Miki, K.Minami, L.Zhang, M.Morita, et al.: "ATP-sensitive potassium channels participate in glucose uptake in skeletal muscle and adipose tissue"American Journal of Physiology. 283. E1178-E-1184 (2002)

T.Miki、K.Minami、L.Zhang、M.Morita 等人：“ATP 敏感钾通道参与骨骼肌和脂肪组织中的葡萄糖摄取”美国生理学杂志。

Distinct effects of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 on potentiation of insulin secretion.

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1 对胰岛素分泌增强的独特作用。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Diabetes 54(印刷中)
• 作者: T.Miki;K.Minami;H.Shinozaki;K.Matsumura et al.
• 通讯作者: K.Matsumura et al.

K.Minami, M.Morita, A.Saraya, H.Yano et al.: "ATP-sensitive K^+ channel-mediated glucose uptake is independent of IRS-1/phosphatidylinositol 3-kinase signaling."American Journal of Physiology. 285. E1289-E1296 (2003)

K.Minami、M.Morita、A.Saraya、H.Yano 等人：“ATP 敏感性 K + 通道介导的葡萄糖摄取独立于 IRS-1/磷脂酰肌醇 3-激酶信号传导。”美国生理学杂志。

K.Minami, M.Yokokura, N.Ishizuka, S.Seino: "Normalization of intracellular Ca^<2+> induces a glucose-responsive state in glucose-unresponsive β-cells"Journal of Biological Chemistry. 277. 25277-25282 (2002)

K.Minami、M.Yokokura、N.Ishizuka、S.Seino：“细胞内 Ca^2+ 的正常化在葡萄糖无反应性 β 细胞中诱导葡萄糖反应状态”生物化学杂志 277。25277-25282。 (2002)