糖白内障水晶体における抗ストレス及びアポプトーシス遺伝子の発現とシグナリング経路

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ストレプトゾトシン腹腔内注射により作成された糖尿病ラット水晶体において抗酸化蛋白2(Anti-oxidant protein 2 : AOP2)の発現の低下・TGF-beta3、IGF-binding Proteinおよびアルドース還元酵素(AR)遺伝子の発現上昇がみられた。つまり糖尿病におけるhLECにおいては、抗酸化能の低下およびポリオール経路の亢進がみられ種々のアポプトーシスを誘導するシグナリング経路の亢進もみられるようだ。さらにわれわれは、ARを過剰発現したヒト水晶体上皮細胞(hLEC)におけるソルビトール蓄積とアポプトーシスとの関連及びAOP2のアポプトーシス抑制効果について検討した。ヒトAR-cDNAは、pEGFPベクターに組み込まれ(hAR-pEGFP)、hLECに、遺伝子導入することでヒトARの過剰発現をおこなった。pEGFPベクターのみ導入細胞はコントロールとして使用した。高グルコース含有培養液においては、コントロールに比べpEGFP-hAR導入LECにおいて、有意に早期にアポプトーシス細胞が多く検出され、細胞増殖能も低下した。同様に、ポリオール蓄積も早期より上昇した。また、培養中にAOP2のHia-tag組換え蛋白またはARインヒビター:SNK-86;三和化学研究所)を添加または、AOP2を過剰発現することでこれらアポプトーシスは有意に抑制された。酸化的ストレスやポリオール経路の亢進による浸透圧ストレスはhLECにおけるアポプトーシスの誘引と考えられこれらを抑制するARやAOP2は抗糖尿病白内障薬として検討されうることが示唆された。