タモキシフェン誘発非アルコール性脂肪肝炎(NASH)における肝傷害発症機序の解明

阐明他莫昔芬诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）肝损伤机制

• 批准号: 14770236
• 负责人: 根本 禎久
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kochi Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770236/
• 关键词: PPAR-α; NASH; estrogen; tamoxifen

抗エストロゲン剤tamoxifenはエストロゲン受容体陽性の乳癌を有する患者の生命予後を劇的に改善する。このため、本邦では年間5万人発症する乳癌患者の内、3万人以上がこの治療を受けている。このような患者の乳房温存治療に際し、治療開始後2カ月〜3年以内に日本人女性乳癌患者の実に36%で、高度で急速に進行する脂肪肝が生じる。その病態を明らかにする過程で、高度の脂肪肝を生じた患者さんは肥満に乏しいにもかかわらず全身性の脂質代謝異常を生じていること、その半数が肝障害をきたすこと、検索し得た症例では病理組織像がnon-alcoholic steatohepatitis(NASH)の所見に合致することを我々は明らかにした。そこで、私はエストロゲン欠損マウスを作成し、その病態を解析したところエストロゲンは脂質のβ酸化に深く関与しており、その欠損により脂質のβ酸化能が著しく低下し高度の脂肪肝を生じることを明らかにした。この結果を基に今回このマウスにPRAR-α刺激剤であるbezafibrateを投与すると脂質のβ酸化能が改善し、組織学的にも改善することを明らかにした。この成績は、患者においてもPPAR-α刺激剤であるbezafibrateが脂肪性変化の改善に大きく寄与しうることを示唆する成績である。このように疾患の発見、病態の解析、治療法の開発を行った結果、tamoxifenは病因の明らかなNASHの誘因物質として教科書にも記載されるようになった。現在、世界標準治療となった乳房温存療法を安全に施行するためにはNASHの予知・予防が不可欠と考え、平成12年度日本医師会研究助成を受けて以来、本症の周知、予防に取り組んでいる。

Anti-tumor agents can improve the survival of breast cancer patients. More than 30,000 breast cancer patients in the country have received treatment over the past year. 36% of Japanese female breast cancer patients developed fatty liver at the time of breast tenderness treatment and within 2 months to 3 years after treatment. In the course of pathological diagnosis, patients with high fatty liver disease developed systemic lipid metabolism abnormalities, and half of them developed liver disorders. Pathological findings such as non-alcoholic steatohepatitis(NASH) were found in patients with fatty liver disease. In addition, it is necessary to analyze the pathological changes of lipid beta acidification, which is related to the production of fatty liver. The results showed that PRAR-α stimulation and beta-acidification could improve the histology of the tumor. The results were similar to those of the patients who received PPAR-α stimulation. The discovery of the disease, the analysis of the disease, the development of the treatment, the results of the tamoxifen, the cause of NASH, and the causes of NASH are recorded in textbooks. Now, the world standard treatment, breast massage therapy, safe implementation, prevention and prevention of NASH, Heisei 12 years since the Japanese Medical Association research assistance, this disease is known, prevention and treatment group

项目成果

T.Salbara, et al.: "Low socioeconomic status and coronary artery disease"Lancet. 359. 980 (2002)

T.Salbara 等人：“低社会经济地位与冠状动脉疾病”《柳叶刀》。

C-L.Li, et al.: "Thymosin a1 accelerates restoration of T cell-mediated neutralizing antibody in immunocompromised hosts"Intern Immunopharmacol. 2. 39-46 (2002)

C-L.Li 等人：“胸腺素 a1 加速免疫受损宿主中 T 细胞介导的中和抗体的恢复”Intern Immunopharmacol。

C-L.Li, et al.: "Estrogen deficiency results in enhanced expression of Smoothened of the Iiedgehog signaling in the thymus and affects thymocyte development"Intern Immunopharmacol. 2. 823-833 (2002)

C-L.Li 等人：“雌激素缺乏会导致胸腺中 Sledgehog 信号传导的 Smoothened 表达增强，并影响胸腺细胞发育”Intern Immunopharmacol。

Nemoto Y, et al.: "Tamoxifen-induced nonalcoholic steatohepatitis in breast cancer patients"Intern Med. 41. 345-350 (2002)

Nemoto Y 等人：“乳腺癌患者中他莫昔芬诱发的非酒精性脂肪性肝炎”Intern Med。

T.Yoshikawa, et al.: "Aromatase-deficient(ArKO) mice are retrieved from severe hepatic steatosis by peroxisome proliferator administration."Hepatol Res. 22. 278-287 (2002)

T.Yoshikawa 等人：“通过施用过氧化物酶体增殖剂，可以使芳香酶缺陷 (ArKO) 小鼠从严重的肝脂肪变性中恢复过来。”Hepatol Res。