アルツハイマー病モデルマウスの作成

阿尔茨海默病模型小鼠的制作

• 批准号: 14770303
• 负责人: 齊藤 祐子
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770303/
• 关键词: コレステロール; ニーマンピックタイプC病; 神経原線維変化; 老人斑; アポリポ蛋白E; マウスモデル; αシヌクレイン; バッククロス; ニーマン・ピックタイプC病; β-アミロイドタンパク; アポリポプロテインE4; タウタンパク

細胞内コレステロール輸送の異常を原因とする、ヒトニーマンピックタイプC病(NPC1)では、脂質蓄積に続発して神経原線維変化が形成される。我々はNPC1症例で老人斑沈着を認める症例群を発見、その遺伝子解析より、アポリポ蛋白E (apoeE) ε4ホモ接合体であることを見いだした(Saito et al. Ann Neurol,2002)。この事実をもとに、NPC1^<nih>ミュータントマウスと、apoE e4ノックインマウスの掛け合わせで、アルツハイマー病の動物モデルを作製することが、本研究の目的である。方法として、これら両マウスの遺伝子背景を一致させるため、NPC1^<nih>をC57BL/6NにバッククロスすることでF8を得た。NPC1^<nih>がF10になった時点で、かけあわせ開始予定である。NPC1^<nih>マウスはバッククロスにより表現型が加速される。ヒトパーキンソン病に出現するレヴィー小体の構成成分である、リン酸化アルファシヌクレインに対する抗体で免疫染色を行ったところ、嗅球に時に陽性突起が出現することを見いだした。この知見から、ヒトNPC1症例を同抗体でスクリーニングしたところ、αシヌクレイン蛋白の異常リン酸化が、脂質蓄積及びタウのリン酸化と関連し、全例に存在することを確認した。さらにapoE ε4ホモ接合体では、Lewy小体の出現までも認めた(Saito Y et al.,J Neuropath Exp Neurol,2004)。またApoE ε4多型の頻度が、NPC1症例ではバックグラウンドに比べ、格段に高いことも見いだした。これらの事実は、NPC1とapoE ε4との密接な関連を示唆している。以上、NPC1-/- / apoE ε4/ε4マウスの作成は、ヒト中枢神経系老化機序と脂質代謝の異常との関連を解明する上で、極めて重要と考えられ、今後の発展が期待される。

The cause of abnormal intracellular cellular transport is the formation of lipid accumulation and the maintenance of neurogenesis. The first case of NPC is senile plaque. The first case of NPC is senile plaque. The second case of NPC is senile plaque. The third case of NPC is senile plaque. The fourth case of NPC is senile plaque. The <nih>purpose of this study is to investigate the effects of NPC1, apoE, and NPC2 on the development of animal diseases. Methods: To identify the genetic background of NPC1 <nih>and C57BL/6N. NPC1 <nih>^F10 NPC1 <nih>is a phenotype that accelerates the process. The composition of the body in the olfactory bulb was determined by immunostaining. The presence of antibodies, abnormal protein acidification, lipid accumulation and protein acidification in 1 case of NPC was confirmed. (Saito Y et al., J Neuropath Exp Neurol,2004)。The ApoE ε4 polytype is more frequent in NPC cases than in other cases. The relationship between NPC1 and apoE ε4 is closely related. The above, NPC1-/- / apoE ε4/ε4, the formation of the mechanism, the central nervous system aging process and abnormal lipid metabolism, the relationship between the above, extremely important research, future development is expected

项目成果

Saito Y, et al.: "Aberrant phosphorlation of α-synuclein in human Niemann-Pick type C1 disease"Journal of Neuropathology and experimental Neurology. 63(4). 323-328 (2004)

Saito Y 等人：“人尼曼-皮克 C1 型疾病中 α-突触核蛋白的异常磷酸化”《神经病理学和实验神经病学杂志》63(4) (2004)。