スタティンによるpleitropic vascular effects

他汀类药物引起的多效性血管效应

基本信息

批准号：
14770337
负责人：
菅野良
金额：
$ 1.86万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2002
资助国家：
日本
起止时间：
2002 至 2003
项目状态：
已结题

项目摘要

活性酸素種は全身性炎症性疾患としての動脈硬化発症に中心的役割を果たすが、そのin vivoにおけるmain sourceは明らかでない。多核好中球は循環血中に豊富に存在し、respiratory burstの際に、極めて大量の活性酸素種を放出する体内最大の酸化ストレス工場である。スタティンにはその強力なLDL低下と独立して、多くのin vitroの実験系において多彩な血管保護作用を有することが示唆されていることから、好中球-血管内皮の機能的連関がスタティンにより改善しうるかについて、臨床的検討を行った。In vitro実験:高脂血症患者に対し、HMG CoA還元酵素阻害剤(fluvastatin 20mg)または陰イオン交換樹脂(colestimide 3g)を3ヶ月間クロスオーバーデザインにて投与した。血管内皮機能は、colestimide投与後は不変であったが、fluvastatinはこれを著明に改善した。またfluvastatin投与により好中球活性酸素種産生能は有意に低下したが、colestimideによっては変化を認めなかった。さらにfluvastatinにより明らかにLDL酸化抵抗性が改善したが、colestimideはこれに影響を与えなかった。ex vivo実験:高脂血症患者の好中球は培養内皮細胞接着を亢進させeNOSの燐酸化を抑制するが、fluvastatin服用により何れも著明に改善した。以上の結果は、「全身を循環する活性化された炎症細胞が、直接或いは酸化ストレスを通じて内皮傷害をもたらし動脈硬化病変をきたす」という極めてユニーク且つダイナミックな仮説を支持し、新しい抗動脈硬化戦略を提示する。

活性氧在动脉硬化作为一种全身性炎症性疾病中起着核心作用，但其主要来源在体内尚不清楚。多核嗜中性粒细胞在循环中很丰富，是体内最大的氧化应激工厂，在呼吸爆发过程中释放出极量的活性氧。由于已建议他汀类药物在许多与其有效的LDL减少的体外实验系统中具有多种血管保护作用，因此我们进行了临床研究，以查看他汀类药物是否可以改善中性粒细胞血管内皮细胞的功能连锁。体外实验：高脂血症患者在交叉设计中给予HMG COA还原酶抑制剂（Fluvastatin 20 mg）或阴离子交换树脂（Colestimide 3 g）3个月。 colestimide施用后，血管内皮功能不变，但Fluvastatin显着改善了这一点。此外，氟伐他汀给药可显着降低产生嗜中性粒细胞活性氧的能力，但在某些colestimides中未观察到变化。此外，Fluvastatin清楚地改善了LDL氧化耐药性，但Colestimide对此没有影响。离体实验：高脂血症患者的中性粒细胞增强了培养的内皮细胞粘附并抑制eNOS的磷酸化，但通过服用Fluvastatin可显着改善。以上结果支持了一个极其独特和动态的假设：“激活的炎症细胞在整个体内循环导致内皮损伤和直接或通过氧化应激导致内皮损伤和动脉粥样硬化病变”，并提出了一种新型的抗动脉硬化策略。