プロピオン酸血症の病因遺伝子変異の解析およびビオチンに対する反応性の検討

丙酸血症致病基因突变分析及生物素反应性检测

• 批准号: 14770347
• 负责人: 坂本 修
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770347/
• 关键词: プロピオン酸血症; PCCA; PCCB; プロピオニルCoAカルボキシラーゼ; ビオチン; 遺伝子変異

プロピオン酸血症(PA)はプロピオニルCoAカルボキシラーゼ(PCC)の欠損による代表的な有機酸代謝異常症である。新生児期より重篤な代謝性アシドーシスで発症する。PCCはビオチンを補酵素とするα鎖とβ鎖により構成される。患者ではサブユニットをコードするどちらかの遺伝子(PCCA、PCCB)に変異がある。一部の患者細胞を用いた実験でビオチン依存性に残存酵素活性が回復することが報告があるが、臨床的な検討はなされておらず、またビオチン反応型PAの報告も無い。本研究はPAの個々の病因遺変異を明らかにし、日本人患者での変異スペクトラムを解析し、さらにビオチンに対する反応性を検討するものである。新生児期・乳児期発症の30例についてゲノムDNAより病因変異解析を行った。その結果15例がα鎖欠損、15例がβ鎖欠損であった。PCCAに5種、PCCBに2種の新規の変異が見いだされた。β鎖欠損においては高頻度の変異として従来から知られているR410W,T428Iに加えA153Pでその頻度は70%であった。α鎖欠損患者においては917-923insT、R399Q、IVS18-6C>Gが変異アレルの57%を占め、頻度の高い変異と考えられた。α鎖のビオチン結合部位にミスセンス変異があるものがビオチン反応性をもつ候補にあがる。しかしこういった変異は少なく、むしろ欠失(917-923insTなど)、ミススプライシング変異(IVS18-6C>Gなど)によりタンパクが出来ない変異が多く、ビオチン反応性は期待できなかった。本研究での初の知見として日本人α鎖欠損でのcommon mutationの存在が挙がり、欧米のα鎖欠損にCommon mutationが無いことと対比される。日本人患者においてはα鎖、β鎖欠損とも比較的少数の種類の変異で構成されるものと考えられ、今後の迅速な遺伝子診断への道を開く知見であると思われる。

プ ロ ピ オ ン acidemia (PA) は プ ロ ピ オ ニ ル CoA カ ル ボ キ シ ラ ー ゼ (PCC) の owe loss に よ る representative of organic acids in the metabolic abnormalities disease で な あ る. In the 児 period of neonatology, よ 児 is prone to な metabolic アシド 児 シスで and シスで disorders する. PCC ビ ビ チ を を を enzyme とするα -lock とβ -lock によ constitutes される. The patient has で, で, サブユニットをコ, ドする, <s:1>, ちら, ちら. The 伝 (PCCA, PCCB) of the cultural heritage に has changed to がある. A cell を の patients with い た be 験 で ビ オ チ ン dependency に residual enzyme activity が reply す る こ と が report が あ る が, clinical な beg は 検 な さ れ て お ら ず, ま た ビ オ チ ン type anti 応 PA の report も い. This study は PA の a 々 の causes heritage - different を Ming ら か に し, Japanese patients で の - different ス ペ ク ト ラ ム を analytical し, さ ら に ビ オ チ ン に す seaborne る anti 応 sex を beg す 検 る も の で あ る. Analysis of the etiological changes of 30 cases in the neonatal 児 stage and lactation 児 stage に 児 てゲノム てゲノムDNAよ った った. Youdaoplaceholder0 そ results: 15 cases of がα lock underloss, 15 cases of がβ lock underloss であった. Five types of PCCAに and two types of PCCBに <s:1> new regulations <e:1> and changes が can be found in だされた だされた. Beta lock owe loss に お い て は high frequency の - different と し て 従 to か ら know ら れ て い る R410W, T428I に plus え A153P で そ の frequency は 70% で あ っ た. Alpha lock owe loss patients に お い て は inst, 917-923, R399Q, IVS18-6 - c > G が - different ア レ ル accounted for 57% の を め, high frequency の い - different と exam え ら れ た. Alpha lock の ビ オ チ ン combining site に ミ ス セ ン ス - different が あ る も の が ビ オ チ ン anti 応 sex を も つ alternate に あ が る. し か し こ う い っ た - different は less な く, む し ろ owe loss (917-923 inst な ど), ミ ス ス プ ラ イ シ ン グ - vision (IVS18-6 c > G な ど) に よ り タ ン パ ク が out な い - different が く, ビ オ チ ン anti 応 sex は expect で き な か っ た. At the beginning of this study で の の knowledge と し て Japanese alpha lock owe loss で の common mutation の is が 挙 が り, omega is の alpha lock owe damage に common mutation が no い こ と と than さ seaborne れ る. Japanese patients に お い て は alpha, beta, lock lock owe loss と も comparison of a few types of の の - different で constitute さ れ る も の と exam え ら れ, future の な quickly but 伝 diagnosis へ の way を open く knowledge で あ る と think わ れ る.

项目成果

X Yang, O Sakamoto et al.: "Mutation spectrum of the PCCA and PCCB genes in Japanese patients with propionic acidemia"Molecular Genetics and Metabolism. In press. (2004)

X Yang、O Sakamoto 等：“日本丙酸血症患者 PCCA 和 PCCB 基因的突变谱”分子遗传学和代谢。