プロピオン酸血症の病因遺伝子変異の解析およびビオチンに対する反応性の検討

プロピオン酸血症(PA)はプロピオニルCoAカルボキシラーゼ(PCC)の欠損による代表的な有機酸代謝異常症である。新生児期より重篤な代謝性アシドーシスで発症する。PCCはビオチンを補酵素とするα鎖とβ鎖により構成される。患者ではサブユニットをコードするどちらかの遺伝子(PCCA、PCCB)に変異がある。一部の患者細胞を用いた実験でビオチン依存性に残存酵素活性が回復することが報告があるが、臨床的な検討はなされておらず、またビオチン反応型PAの報告も無い。本研究はPAの個々の病因遺変異を明らかにし、日本人患者での変異スペクトラムを解析し、さらにビオチンに対する反応性を検討するものである。新生児期・乳児期発症の30例についてゲノムDNAより病因変異解析を行った。その結果15例がα鎖欠損、15例がβ鎖欠損であった。PCCAに5種、PCCBに2種の新規の変異が見いだされた。β鎖欠損においては高頻度の変異として従来から知られているR410W,T428Iに加えA153Pでその頻度は70%であった。α鎖欠損患者においては917-923insT、R399Q、IVS18-6C>Gが変異アレルの57%を占め、頻度の高い変異と考えられた。α鎖のビオチン結合部位にミスセンス変異があるものがビオチン反応性をもつ候補にあがる。しかしこういった変異は少なく、むしろ欠失(917-923insTなど)、ミススプライシング変異(IVS18-6C>Gなど)によりタンパクが出来ない変異が多く、ビオチン反応性は期待できなかった。本研究での初の知見として日本人α鎖欠損でのcommon mutationの存在が挙がり、欧米のα鎖欠損にCommon mutationが無いことと対比される。日本人患者においてはα鎖、β鎖欠損とも比較的少数の種類の変異で構成されるものと考えられ、今後の迅速な遺伝子診断への道を開く知見であると思われる。

プロピオン酸血症(PA)はプロピオニルCoAカルボキシラーゼ(PCC)の欠損による代表的な有機酸代謝異常症である。新生児期より重篤な代謝性アシドーシスで発症する。PCCはビオチンを補酵素とするα鎖とβ鎖により構成される。患者ではサブユニットをコードするどちらかの遺伝子(PCCA、PCCB)に変異がある。一部の患者細胞を用いた実験でビオチン依存性に残存酵素活性が回復することが報告があるが、臨床的な検討はなされておらず、またビオチン反応型PAの報告も無い。本研究はPAの個々の病因遺変異を明らかにし、日本人患者での変異スペクトラムを解析し、さらにビオチンに対する反応性を検討するものである。新生児期・乳児期発症の30例についてゲノムDNAより病因変異解析を行った。その結果15例がα鎖欠損、15例がβ鎖欠損であった。PCCAに5種、PCCBに2種の新規の変異が見いだされた。β鎖欠損においては高頻度の変異として従来から知られているR410W,T428Iに加えA153Pでその頻度は70%であった。α鎖欠損患者においては917-923insT、R399Q、IVS18-6C>Gが変異アレルの57%を占め、頻度の高い変異と考えられた。α鎖のビオチン結合部位にミスセンス変異があるものがビオチン反応性をもつ候補にあがる。しかしこういった変異は少なく、むしろ欠失(917-923insTなど)、ミススプライシング変異(IVS18-6C>Gなど)によりタンパクが出来ない変異が多く、ビオチン反応性は期待できなかった。本研究での初の知見として日本人α鎖欠損でのcommon mutationの存在が挙がり、欧米のα鎖欠損にCommon mutationが無いことと対比される。日本人患者においてはα鎖、β鎖欠損とも比較的少数の種類の変異で構成されるものと考えられ、今後の迅速な遺伝子診断への道を開く知見であると思われる。