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ミトコンドリア遺伝子疾患モデルマウスを用いた病態発現機構の解明

利用线粒体遗传病模型小鼠阐明病理机制

基本信息

批准号：
03J00342
负责人：
佐藤晃嗣
金额：
$ 1.73万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、ミトコンドリアDNA(mtDNA)突然変異がミトコンドリア病と総称される疾患の原因となっているだけでなく、糖尿病やパーキンソン病、老化といった疾患や現象にも関与しているという報告がなされている。しかしmtDNA突然変異と疾患との直接の因果関係については不明瞭な点が多く、その理解のためにはモデル動物を使用した個体レベルでの観察が必要である。本年度は病原性欠失型mtDNAを有するミトコンドリア病モデルマウスであるミトマウスにおいて、病態の治療を目的として研究を行った。ミトコンドリア病の治療法としては、現状、呼吸鎖酵素の基質やビタミン類の投与などが行われているが、このような方法では根本的な原因である変異型mtDNAを取り除くことはできない。そこで着目したのが、卵に対する出生前遺伝子治療である。mtDNAは母性遺伝するため、変異型mtDNAを保有するミトコンドリア病の母親から生まれる子供もミトコンドリア病を受け継いでしまう。しかし、卵において欠失型mtDNAの割合を減らすことができれば、生まれてくる子供のミトコンドリア病の諸症状を抑制できる可能性がある。そこで、ミトマウスの受精卵を用いてこの出生前遺伝子治療の可能性を検証した。ミトマウス受精卵における欠失型mtDNAの割合を減らす方法としては,除核した正常なマウス卵(野生型mtDNAのみを含有する)にミトマウスの核を移植する方法をとった。その結果、核移植によって誕生した個体では顕著な欠失型mtDNA含有率の減少が見られた。また、この欠失型mtDNAの減少によって、ミトマウスに特徴的なミトコンドリア病の諸症状は完全に抑制された。核移植を行わなかったミトマウスは8ヶ月齢程度で死亡してしまったのに対し、核移植を行ったミトマウスは野生型マウスと変わらない寿命を有していた。つまり、核移植によって生まれて来たマウスはミトマウスの核ゲノムを持つにも関わらず、欠失型mtDNAを微量しか含有しないため、ミトコンドリア病を発症しないのである。これらの結果から、受精卵核移植はミトコンドリア病の出生前治療において極めて有効な方法であると結論できた。

In recent years, the sudden change of mitochondrial DNA(mtDNA) has been reported in the causes of diseases, diabetes, aging and diseases. There is a sudden change in mtDNA and a direct causal relationship between the disease and the use of animals. This year, we will conduct research on pathogenic mtDNA deficiency. The treatment of respiratory diseases is based on the current situation, the matrix of respiratory enzymes, the type of infection, the root cause of the infection, and the selection of heterotypic mtDNA. Prenatal genetic therapy The maternal mtDNA gene is inherited from the mother, and the variant mtDNA is preserved in the mother's womb. It is possible to suppress the symptoms of mtDNA deficiency by reducing the number of mtDNA deletions, increasing the number of mtDNA deletions, and increasing the number of mtDNA deletions. The possibility of prenatal genetic therapy is examined. The method of deletion of mtDNA from fertilized eggs As a result, nuclear transplantation was carried out and individuals were born. However, the mtDNA content of missing mtDNA was reduced. The symptoms of mtDNA deficiency were completely suppressed. The nuclear transplant was carried out at an 8-month rate. A small amount of mtDNA was found in the nucleus of the plant, and the disease was diagnosed in the nucleus. The result of this study is that the zygote nuclear transfer is the most effective way to treat prenatal diseases.

项目成果

期刊论文数量（8）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Generation of trans-mitochondrial mice carrying homoplasmic mtDNA with a missense mutation in a structural gene using ES cells

使用 ES 细胞产生携带结构基因错义突变的同质 mtDNA 的跨线粒体小鼠

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Hum. Mol. Genet. 15
影响因子：
0
作者：
Atsuko Kasahara;Jyunichi Hayashi
通讯作者：
Jyunichi Hayashi

In Vivo Interaction Between Mitochondria Carrying mtDNAs From Different Mouse Species

携带不同小鼠 mtDNA 的线粒体之间的体内相互作用

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Genetics
影响因子：
3.3
作者：
A. Sato;K. Nakada;H. Shitara;H. Yonekawa;J. Hayashi
通讯作者：
J. Hayashi

Rare creation of recombinant mtDNA haplotypes in mammalian tissues

DOI：
10.1073/pnas.0408666102
发表时间：
2005-04-26
期刊：
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
影响因子：
11.1
作者：
Sato, A;Nakada, K;Hayashi, JL
通讯作者：
Hayashi, JL

Accumulation of pathogenic DeltamtDNA induced deafness but not diabetic phenotypes in mito-mice.

在有丝分裂小鼠中，致病性 DeltamtDNA 的积累会诱发耳聋，但不会诱发糖尿病表型。