プロスタグランジンなどの脂質メディエーターに関する研究

アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患における神経細胞死には、アポトーシスが関与していると考えられている。アポトーシス誘導機構に関しては、様々なメカニズムが報告されているが、本研究では特にp53タンパク質に注目し、ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞においてp53発現誘導する親電子性化合物の探索を行った。リノール酸やアラキドン酸などの多価不飽和脂肪酸の過酸化物中にp53誘導物質が存在することが明らかとなった。そこで脂質過酸化産物である様々な低分子アルデヒド類によるp53タンパク質の発現誘導を評価したところ、4-oxo-2-nonenal(ONE)にのみ強い誘導活性を見出した。このような活性はONEの類縁体である4-hydroxy-2-nonenal(HNE)では全く認められなかった。実際、ONEを投与することによりp53のリン酸化や核内への移行も観察され、p53依存的な細胞死を誘導することが確認された。また、ONEによるp53のリン酸化にはATMと呼ばれるDNA損傷に応答して活性化するキナーゼが関与すること、ONEによりプロテアソーム活性の低下が起こることも明らかとなった。さらに、神経変性疾患のひとつである筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者の脊髄において、ONE-DNA付加体が免疫化学的に検出された。以上の結果から、ONEがプロテアソーム活性の低下、およびDNA損傷によるATMの活性化を介してp53を活性化させることによりアポトーシスを誘導するという機構が示唆された。こうした知見は、酸化ストレスによるアポトーシス誘導においてONEがメディエーターとなりうることを示しているものと考えられる。

アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患における神経細胞死には、アポトーシスが関与していると考えられている。アポトーシス誘導機構に関しては、様々なメカニズムが報告されているが、本研究では特にp53タンパク質に注目し、ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞においてp53発現誘導する親電子性化合物の探索を行った。リノール酸やアラキドン酸などの多価不飽和脂肪酸の過酸化物中にp53誘導物質が存在することが明らかとなった。そこで脂質過酸化産物である様々な低分子アルデヒド類によるp53タンパク質の発現誘導を評価したところ、4-oxo-2-nonenal(ONE)にのみ強い誘導活性を見出した。このような活性はONEの類縁体である4-hydroxy-2-nonenal(HNE)では全く認められなかった。実際、ONEを投与することによりp53のリン酸化や核内への移行も観察され、p53依存的な細胞死を誘導することが確認された。また、ONEによるp53のリン酸化にはATMと呼ばれるDNA損傷に応答して活性化するキナーゼが関与すること、ONEによりプロテアソーム活性の低下が起こることも明らかとなった。さらに、神経変性疾患のひとつである筋萎縮性側索硬化症(ALS)患者の脊髄において、ONE-DNA付加体が免疫化学的に検出された。以上の結果から、ONEがプロテアソーム活性の低下、およびDNA損傷によるATMの活性化を介してp53を活性化させることによりアポトーシスを誘導するという機構が示唆された。こうした知見は、酸化ストレスによるアポトーシス誘導においてONEがメディエーターとなりうることを示しているものと考えられる。