遺伝子改変マウスを用いた網膜神経回路網形成と領域特異的中枢投射の分子機構の研究

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受容体型タンパク質チロシンフォスファターゼζ/βノックアウトマウスを用いて網膜神経節細胞の軸索投射形成と視覚機能の解析を行った。免疫組織化学研究から、同分子は哺乳動物網膜においては、網膜神経節細胞の軸索およびON型双極細胞に強く発現していることがわかった。同分子は、関連研究から中枢神経系における軸索投射形成に関わっていることがこれまで示唆されている。そのため、同マウスを用いて、昨年度は網膜神経節細胞の軸索の上丘における投射特に同側性投射について調べた。しかし、特段の異常は認められなかった。本年度は、ON型双極細胞において発現している同分子の機能的意義を中心に調べた。ON型双極細胞は視覚機能として光の点灯を検出している。私は、同分子がGIT1と相互作用するという本研究室における最近の知見に基づき、同分子がON型双極細胞における代謝型グルタミン酸受容体6型->Gαo->膜電位の脱分極のシグナルカスケードに重要な役割を果たしているという仮説を立てた。この仮説を検証すべく、同ノックアウトマウスを用いて暗所視および明所視網膜電図の記録を行った。しかし、野生型マウスとの間に特筆される異常は認められなかった。よって、本研究では、同分子が同シグナルカスケードにおいて重要な役割を果たしているという証拠を挙げることはできなかった。昨年度、私は同ノックアウトマウスの概日リズムの光同調は、野生型マウスに比べ悪いという行動学的異常を見いだしている。ところで、概日リズムの光同調は、哺乳動物網膜においてON型双極細胞の大部分を構成する桿体双極細胞からメラノプシン含有網膜神経節細胞へのグルタミン酸による神経伝達が重要な役割を果たしていることが知られている。これらの知見から、同分子は両細胞のシナプス間におけるON型双極細胞のグルタミン放出機構に関わっている可能性が推察される。今後の研究の進展が望まれる。