Regulation of HER1/2 receptor tyrosine kinases by RhoB-CNKSR1 complex

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肺がんや乳がんを代表とする多くの固形がんで、増殖因子EGFの受容体ファミリー分子Human EGF Receptor1~4 (HER1~4)の発現増幅や自己活性化変異が認められることから、これまでにHER1~4、特に HER1とHER2の制御剤が開発され、臨床応用に至っている。一方、正常細胞では、このHER活性化は一過性に起こり細胞増殖分裂周期を起動させた後、不活性化され、細胞分裂が連続的に起こるのを防ぐシステムを持つ。その鍵分子がプロテインチロシンホスファターゼ(PTP)である。 これまで HER1/2を不活性化するPTPが報告されてきたが、どのように時間・空間的に制御されているのか不明のままである。 我々はこれまでに、HER1/2の活性化を制御する分子として CUL3-KCTD10ユビキチン (Ub)E3リガーゼ複合体を同定し、これが RhoBをポリUb化し分解へと誘導することでHER1/2の活性化を誘導することを突き止めた。逆に、RhoBレベルを上昇させることで、HER1/2を不活性化し、HER2陽性乳がん細胞の過増殖を抑制出来ることを示した。さらに、RhoBが直接制御する鍵因子として CNKSR1を、RhoB-CNKSR1軸が制御するHER1/2標的PTPとしてPTPRHを同定した。2022年度はRhoBとPTPRHがCNKSR1のPHドメインに相互排他的に結合することを明らかにした上で、CNKSR1とPTPRHの結合をモニタリングする AlphaScreenシステムを構築した。これを用いて、CNKSR1とPTPRHの結合阻害活性を持つ低分子化合物のスクリーニングを行い、候補化合物を取得した。得られた低分子化合物は濃度依存的にHER2陽性乳がん細胞株SK-BR-3細胞のEGFR/HER2恒常的リン酸化を抑制するとともに、細胞増殖をも抑制することを示した。