Regulation of HER1/2 receptor tyrosine kinases by RhoB-CNKSR1 complex

RhoB-CNKSR1 复合物对 HER1/2 受体酪氨酸激酶的调节

• 批准号: 21H02763
• 负责人: 東山 繁樹
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02763/
• 关键词: HER2; HER2陽性乳がん; CNKSR1; プロテインチロシンホスファターゼ; KCTD10; EGFR/HER2; PTPRH; CUL3 ユビキチンリガーゼ; RhoB; チロシンフォスファターゼ; 阻害剤; CUL3; ユビキチン リガーゼ; プロテインアレイ; HER

肺がんや乳がんを代表とする多くの固形がんで、増殖因子EGFの受容体ファミリー分子Human EGF Receptor1~4 (HER1~4)の発現増幅や自己活性化変異が認められることから、これまでにHER1~4、特に HER1とHER2の制御剤が開発され、臨床応用に至っている。一方、正常細胞では、このHER活性化は一過性に起こり細胞増殖分裂周期を起動させた後、不活性化され、細胞分裂が連続的に起こるのを防ぐシステムを持つ。その鍵分子がプロテインチロシンホスファターゼ(PTP)である。 これまで HER1/2を不活性化するPTPが報告されてきたが、どのように時間・空間的に制御されているのか不明のままである。 我々はこれまでに、HER1/2の活性化を制御する分子として CUL3-KCTD10ユビキチン (Ub)E3リガーゼ複合体を同定し、これが RhoBをポリUb化し分解へと誘導することでHER1/2の活性化を誘導することを突き止めた。逆に、RhoBレベルを上昇させることで、HER1/2を不活性化し、HER2陽性乳がん細胞の過増殖を抑制出来ることを示した。さらに、RhoBが直接制御する鍵因子として CNKSR1を、RhoB-CNKSR1軸が制御するHER1/2標的PTPとしてPTPRHを同定した。2022年度はRhoBとPTPRHがCNKSR1のPHドメインに相互排他的に結合することを明らかにした上で、CNKSR1とPTPRHの結合をモニタリングする AlphaScreenシステムを構築した。これを用いて、CNKSR1とPTPRHの結合阻害活性を持つ低分子化合物のスクリーニングを行い、候補化合物を取得した。得られた低分子化合物は濃度依存的にHER2陽性乳がん細胞株SK-BR-3細胞のEGFR/HER2恒常的リン酸化を抑制するとともに、細胞増殖をも抑制することを示した。

The lung cancer represents the multi-drug solid drug, the reproductive factor EGF receptor receptor molecule Human EGF Receptor1~4 (HER1~4) is active on its own, and it is sensitive to the HER1~4, the special HER1 HER2 to control the opening of the machine, and the use of the machine to the machine. One party, the normal cell cycle, the normal HER activation cycle, the inactivation cycle, the activation cycle and the activation cycle. I don't know what to do. I don't know. I don't know what to do. I don't know what to do. Do not inactivate your HER1/2. Do not activate your PTP reports. You need to control your time and space. If you do not know what to do, you do not know what you are doing. We use the HER1/2 activation system to control the molecular CUL3-KCTD10 activation, (Ub) E3, Ub decomposition, RhoB activation, activation. The reverse, RhoB, HER1/2 inactivation and HER2 breast cancer cells were suppressed by colonization. Direct control of factors such as CNKSR1, RhoB-CNKSR1, PTP and PTPRH of HER1/2 is the same as that of RhoB. In the year 2022, the combination of RhoB

项目成果

A novel mechanism of phosphatase activation for EGFR in HER2-positive breast cancer cells

HER2阳性乳腺癌细胞中EGFR磷酸酶激活的新机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Kanako Nishiyama;Masashi Maekawa;Jun Nakayama;Akari Murakami;Yoshiaki Kamei;Yasutugu Takada;Shigeki Higashiyama
• 通讯作者: Shigeki Higashiyama

HER2陽性乳癌細胞株における恒常的なRhoBタンパク質分解の生理機能の解析

HER2阳性乳腺癌细胞系中RhoB组成型蛋白降解的生理功能分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 西山加那子;村上朱里;奥島久美子;竹本佳菜;高岡萌美;日下部恵梨菜;志田原智広;野田令菜;青木玲奈; 田口加奈;山下美智子;亀井義明;高田泰次
• 通讯作者: 高田泰次

A novel mechanism of phosphatase activation for EGFR by Cullin-3/KCTD10 ubiquitin E3 complex in HER2-positive breast cancer cells

Cullin-3/KCTD10 泛素 E3 复合物在 HER2 阳性乳腺癌细胞中激活 EGFR 磷酸酶的新机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Kanako Nishiyama;Masashi Maekawa;Akari Murakami;Kaho Utsunomiya;Kana Takemoto;Erina Kusakabe; Haruna Noda;Reina Aoki;Kana Taguchi;Michiko Yamashita;Tomoya Nakagita;Jun Nakayama;Mami Chosei;Takeshi Kiyoi;Yoshiaki Kamei;Hiroyuki Takeda; Yasu
• 通讯作者: Yasu