糖尿病性腎症におけるMT-MMPの機能解析と治療法の開発

MT-MMP在糖尿病肾病中的功能分析及治疗方法的开发

• 批准号: 03J11780
• 负责人: 坂本 毅治
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J11780/
• 关键词: MMP; マクロファージ; HIF-1; 糖尿病性腎症

糖尿病性腎症の初期病変では糸球体にマクロファージの浸潤が観察され、そのマクロファージが病態形成に影響することが知られている。本研究においてマクロファージにMT1-MMPの高発現が確認されたので、マクロファージにおけるMT1-MMPの機能を遺伝子欠損マウスおよびマクロファージを用いて解析を行った。その結果、MT1-MMP欠損マウスにおいて炎症部位へのマクロファージの浸潤が低下していることがわかった。また骨髄細胞由来マクロファージの培養系における解析の結果、基底膜様成分のマトリゲルへの浸潤能の低下、およびトランスウェルアッセイでのケモタキシスの低下が観察された。この運動能の異常の原因を解析した結果、MT1-MMP欠損マクロファージにおいて解糖系によるATP産生において機能不全が見られた。解糖系の主要分子として転写因子HIF-1aが知られているが、MT1-MMP欠損マクロファージにおいてHIF-1aの発現量は変わらなかったがHIF-1のターゲット遺伝子の発現の低下が見られた。またHEK細胞を用いた再構成系の実験により、MT1-MMPの細胞内領域がHIF-1aの転写活性を正に調節していることが明らかとなった。さらにRNAiによる解析の結果、MT1-MMPはHIF-1aの転写抑制因子であるFIH-1を介してHIF-1aの活性を調節していることが明らかとなった。以上の結果より、マクロファージにおいてMT1-MMPは細胞外基質の分解だけでなく、エネルギーの産生系に対しても機能する重要な分子ということが明らかとなった。また、エネルギー生産系がMT1-MMPの細胞内領域によって調節されることから、既存のMMP阻害剤だけではなく、MT1-MMPの発現そのものを抑制するか細胞内領域の機能を抑制する化合物が糖尿病性腎症の悪化を促進するマクロファージの機能抑制のターゲットとなると考えられる。

Early diabetic kidney disease の disease - で は si sphere に マ ク ロ フ ァ ー ジ の infiltrating が 観 examine さ れ, そ の マ ク ロ フ ァ ー ジ が pathological に influences す る こ と が know ら れ て い る. This study に お い て マ ク ロ フ ァ ー ジ に MT1 MMP - high の 発 が now confirmed さ れ た の で, マ ク ロ フ ァ ー ジ に お け る MT1 - function of MMPS の を heritage 伝 son owe loss マ ウ ス お よ び マ ク ロ フ ァ ー ジ を with い analytical line を っ て た. そ の results, MT1 MMP owe loss マ ウ ス に お い て arthritic へ の マ ク ロ フ ァ ー ジ の low infiltration が し て い る こ と が わ か っ た. ま た bone marrow cell origin マ ク ロ フ ァ ー ジ の training department に お け る parsing の results, basement membrane others composition の マ ト リ ゲ ル へ の can infiltrate の is low, お よ び ト ラ ン ス ウ ェ ル ア ッ セ イ で の ケ モ タ キ シ ス の low が 観 examine さ れ た. こ の sports can の abnormal の reason を parsing し た results, MT1 MMP - owe damage マ ク ロ フ ァ ー ジ に お い て sugar solution is に よ る ATP produced に お い て insufficiency が see ら れ た. Solution of sugar is の main molecular と し て planning write factor HIF - 1 a が know ら れ て い る が, MT1 MMP owe loss マ ク ロ フ ァ ー ジ に お い て HIF - 1 a の 発 now quantity は - わ ら な か っ た が HIF - 1 の タ ー ゲ ッ ト heritage 伝 son の 発 now see low の が ら れ た. ま た HEK cells を using い た reconstitution is の be 験 に よ り, MT1 MMP の が HIF - 1 a cell field の を is planning to write activity に adjust し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に RNAi に よ る parsing の results, MT1 MMP は HIF - 1 a の planning write inhibitory factor で あ る を FIH - 1 interface し て HIF - 1 a を の activity regulating し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. Results above の よ り, マ ク ロ フ ァ ー ジ に お い て MT1 MMP - は extracellular matrix decomposition だ の け で な く, エ ネ ル ギ ー の produce department に し seaborne て も function す る important molecular と な い う こ と が Ming ら か と な っ た. ま た, エ ネ ル ギ ー production department が MT1 MMP - field の cell に よ っ て adjust さ れ る こ と か ら, existing の MMPS inhibitor against tonic だ け で は な く, MT1 MMP の 発 now そ の も の を inhibit す る か field の function in the cell を inhibit す る compound が diabetic kidney disease の 悪 を promoting す る マ ク ロ フ ァ ー ジ の function inhibition の タ Youdaoplaceholder0 ゲットとなると test えられる.