生理活性脂質リゾホスファチジン酸の受容体ノックアウトマウスを用いた生理的機能解明

リゾホスファチジン酸(LPA)は、細胞増殖、細胞遊走促進など様々な活性を持つ脂質性メディエーターであり、その多様な性活性は主に4つのGタンパク質共役型受容体LPA1,LPA2,LPA3,LPA4を介して発揮されていると考えられている。GPCRは有望な創薬ターゲットである為、LPA受容体を含めてその個体レベルでの生理的、病理的機能解明の必要性が高まっている。私はこれまでLPA3を世界に先駆けて同定し、他のLPA受容体には無い固有のリガンド特異性を有することを示してきた。今回私は、LPA3の個体の機能を明らかにするため、LPA3欠損マウスを作製したところ、雌のホモ欠損マウスは、一腹あたりの産仔数が減少しており、詳細な解析の結果、着床時期、着床時の胎仔の配列に異常があることが明らかになった。さらに、ホモ欠損マウスの着床時期の子宮では、これまで着床における役割が示されていたCOX-2の発現量が低下しており、このマウスにPGE2とcPGIを同時に投与することで、着床時期の異常が回復した。さらにLPA3受容体の子宮における発現がプロゲステロンとエストロゲンによって拮抗的に支配されていることを見出した。これらの結果は、着床期におけるホルモンの影響が、LPA3を介する可能性を提唱している。また、プロスタグランジン合成を介したLPAシグナルの生理的役割を示唆する。今後、LPA3選択的アゴニストなどにより、LPA3シグナリングを制御することで、未だ有効な治療法が殆ど存在しない受精卵着床の改善薬につなげていくことが目標である。

リゾホスファチジン酸(LPA)は、細胞増殖、細胞遊走促進など様々な活性を持つ脂質性メディエーターであり、その多様な性活性は主に4つのGタンパク質共役型受容体LPA1,LPA2,LPA3,LPA4を介して発揮されていると考えられている。GPCRは有望な創薬ターゲットである為、LPA受容体を含めてその個体レベルでの生理的、病理的機能解明の必要性が高まっている。私はこれまでLPA3を世界に先駆けて同定し、他のLPA受容体には無い固有のリガンド特異性を有することを示してきた。今回私は、LPA3の個体の機能を明らかにするため、LPA3欠損マウスを作製したところ、雌のホモ欠損マウスは、一腹あたりの産仔数が減少しており、詳細な解析の結果、着床時期、着床時の胎仔の配列に異常があることが明らかになった。さらに、ホモ欠損マウスの着床時期の子宮では、これまで着床における役割が示されていたCOX-2の発現量が低下しており、このマウスにPGE2とcPGIを同時に投与することで、着床時期の異常が回復した。さらにLPA3受容体の子宮における発現がプロゲステロンとエストロゲンによって拮抗的に支配されていることを見出した。これらの結果は、着床期におけるホルモンの影響が、LPA3を介する可能性を提唱している。また、プロスタグランジン合成を介したLPAシグナルの生理的役割を示唆する。今後、LPA3選択的アゴニストなどにより、LPA3シグナリングを制御することで、未だ有効な治療法が殆ど存在しない受精卵着床の改善薬につなげていくことが目標である。