生理活性脂質リゾホスファチジン酸の受容体ノックアウトマウスを用いた生理的機能解明

使用受体敲除小鼠阐明生物活性脂质溶血磷脂酸的生理功能

基本信息

批准号：
03J11872
负责人：
濱弘太郎
金额：
$ 1.73万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J11872/
关键词：
リゾホスファチジン酸着床 LPA3 細胞遊走 EDG2 autotaxin 癌治療薬

项目摘要

リゾホスファチジン酸(LPA)は、細胞増殖、細胞遊走促進など様々な活性を持つ脂質性メディエーターであり、その多様な性活性は主に4つのGタンパク質共役型受容体LPA1,LPA2,LPA3,LPA4を介して発揮されていると考えられている。GPCRは有望な創薬ターゲットである為、LPA受容体を含めてその個体レベルでの生理的、病理的機能解明の必要性が高まっている。私はこれまでLPA3を世界に先駆けて同定し、他のLPA受容体には無い固有のリガンド特異性を有することを示してきた。今回私は、LPA3の個体の機能を明らかにするため、LPA3欠損マウスを作製したところ、雌のホモ欠損マウスは、一腹あたりの産仔数が減少しており、詳細な解析の結果、着床時期、着床時の胎仔の配列に異常があることが明らかになった。さらに、ホモ欠損マウスの着床時期の子宮では、これまで着床における役割が示されていたCOX-2の発現量が低下しており、このマウスにPGE2とcPGIを同時に投与することで、着床時期の異常が回復した。さらにLPA3受容体の子宮における発現がプロゲステロンとエストロゲンによって拮抗的に支配されていることを見出した。これらの結果は、着床期におけるホルモンの影響が、LPA3を介する可能性を提唱している。また、プロスタグランジン合成を介したLPAシグナルの生理的役割を示唆する。今後、LPA3選択的アゴニストなどにより、LPA3シグナリングを制御することで、未だ有効な治療法が殆ど存在しない受精卵着床の改善薬につなげていくことが目標である。

溶物磷脂酸（LPA）是一种具有各种活性的脂质介质，例如细胞增殖和细胞迁移，其多种活性被认为主要是通过四个G蛋白偶联受体LPA1，LPA2，LPA2，LPA3和LPA4施加的。由于GPCR是一个有前途的药物发现靶标，因此越来越需要在包括LPA受体在内的个体水平阐明生理和病理功能。我以前曾在世界上确定LPA3，并表明它具有其他LPA受体所缺乏的固有配体特异性。为了阐明LPA3个体的功能，我准备了LPA3缺陷型小鼠，并且每个垃圾的雌性同性恋小鼠的数量减少了，详细的分析显示，植入期间植入期和胎儿排列异常。此外，先前已证明在植入过程中子宫中的COX-2的表达水平降低，并且通过同时对这些小鼠的PGE2和CPGI降低，在植入异常中通过同时给予PGE2和CPGI。此外，发现子宫中LPA3受体的表达是由孕酮和雌激素控制的。这些结果表明，植入阶段激素的作用可能是LPA3介导的。它还暗示了通过前列腺素合成对LPA信号的生理作用。目的是用LPA3选择性激动剂等控制LPA3信号传导，并导致改善受精卵植入的药物，那里仍然很少有有效的治疗方法。