喫煙者の肺がんリスクにおけるチトクロームP4502A6の毒性学的役割の解明

阐明细胞色素 P4502A6 在吸烟者肺癌风险中的毒理学作用

• 批准号: 03J61501
• 负责人: 宮崎 雅史
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J61501/
• 关键词: チトクロームP450; P450; CYP; CYP2A; ニトロソアミン; 煙草; がん; NNK

肺がんは喫煙との因果関係が最も深いと考えられている.タバコ煙中の変異原・がん原物質のうち最も代表的なものの1つに,喫煙や製造過程でニコチンから生成するタバコ煙特異的かつ強力ながん原性N-ニトロソアミン類である4-(メチルニトロソアミノ)-1-(3-ビリジル)-1-ブタノン(NNK)がある.NNKなどのタバコ関連N-ニトロソアミン類はヒトチトクロームP4502A6(CYP2A6)によって代謝的に活性化されて,遺伝子の突然変異を誘発することが明らかにされている.このこととマウスなどの実験動物にNNKを投与すると肺に効率よくがんが誘発される事実とを併せて考察すると,NNKなどのタバコ煙中のN-ニトロソアミン類による肺がんの誘発にはCYP2Aがヒトと実験動物に共通して関与している可能性が考えられた.そこで本研究では,ヒトと実験動物のCYP2Aのタバコ関連発がんにおける役割を解明することを目的とした.そのため,CYP2Aの代表的な阻害物質であるメトキサレンの前投与がNNK誘発マウス肺腫瘍の形成に影響を及ぼすか否かを検討した.その結果,マウスの肺にNNKの投与によって誘発された腫瘍がメトキサレンの前投与によってその投与量に依存して抑制された.また,免疫組織化学染色の結果から,NNKによって誘発された肺腫瘍部位においてCYP2Aが高発現していることが明らかとなった.これらの検討結果から,CYP2Aの触媒活性がNNKの投与によって誘発されるマウス肺腫瘍の発症に重要な役割を果たしていることが示唆された.以上CYP2AによるNNKの代謝的活性化の阻害がタバコ関連肺発がんに対する化学予防の新規な分子標的になり得ることを明らかにした.本研究によって得られた知見は,タバコ関連肺発がんの基盤情報として有用であり,タバコ関連発がんの予防医学に十分に貢献できると考える.

The lung is not eating smoke and the causal relationship is the most profound. The most representative of the original substance in the smoke is the original substance. smoke production process (CYP2A6)-1-(3-virile)-1-virile (NNK)-1 - 1-virile (NNK)-1 - 1 - 1-virile (NNK)-1- The study on the possibility of CYP2A interaction between the two groups of animals was conducted. The purpose of this study is to clarify the relationship between CYP2A in animals. CYP2A is a representative of CYP2A, and its influence on the formation of lung cancer is discussed. As a result, it was found that the amount of NNK in the lung was dependent on the amount of NNK in the lung. Moreover, the results of immunohistochemical staining showed that CYP2A was highly expressed in the lung tumor sites induced by NNK. The results showed that CYP2A catalytic activity was important for the development of TNK. The inhibition of the activation of the above CYP2A and NNK metabolism is related to the development of new molecular targets for chemical protection. This study is aimed at understanding the relationship between lung cancer and its base information.

项目成果

Takeuchi, H., Saoo, K., Yokohira, M., Ikeda, M., Maeta, H., Miyazaki, M., Yamazaki, H., Kamataki, T., Imaida, K.: "Pretreatment with 8-methoxypsoralen, a potent CYP2A6 inhibitor, strongly inhibits lung tumorigenesis induced by 4-(methylnitrosamino)-1-(3-p

Takeuchi, H.、Saoo, K.、Yokohira, M.、Ikeda, M.、Maeta, H.、Miyazaki, M.、Yamazaki, H.、Kamataki, T.、Imaida, K.：“用 8- 进行预处理