肺癌でのGefitinibの感受性制御とHerceptin併用に関する分子機序

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<目的と方法>Gefitinibの感受性の異なる4種のヒト肺癌細胞株(A549,NCI-H23,NCI-H727,NCI-H661)を用いて、1.4つのEGFRファミリー遺伝子(EGFR,HER2,HER3,HER4)の発現レベルとGefitinibの感受性との関連、2.GefitinibによるEGFR増殖シグナルへの阻害効果、および細胞周期への影響、3.GefitinibとHerceptinとの併用効果を制御する分子機序に関して検討した。<結果>1.Gefitinibに最も感受性を示したのはA549細胞であり、4種の細胞株においてEGFRファミリーの発現レベルとGefitinibの感受性との間には明らかな相関を認めなかった。2.A549細胞において、GefitinibはEGFR,HER2、および下流シグナル(ERK1/2,Akt)のリン酸化を抑制し、G_1arrestを誘導した。3.GefitinibとHerceptinとの併用に最も感受性を示したのはA549細胞であった。A549細胞において、GefitinibとHerceptinとの併用はGefitinib単独に比し、EGFR,HER2、および下流シグナル(ERK1/2,Akt)のリン酸化抑制、さらにG_1arrest誘導をより増強させた。またA549細胞において、恒常的なEGFR/HER2ヘテロダイマーの形成が認められ、併用効果を制御する分子機序に強く関与していると考えられた。<結論>Gefitinibの肺癌における治療効果を制御する分子的背景を確実に把握し、またGefitinibとHerceptinとの併用に関する分子機序を解明することにより、進行肺癌患者に対するより有効な補助療法確立の可能性が強く示唆された。