神経幹細胞における生存維持機構の解析

神经干细胞生存维持机制分析

基本信息

批准号：
03J61505
负责人：
大石康二
金额：
$ 1.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J61505/
关键词：
Notch Hes Neural Precursor Cell Survival Caspase Signaling

项目摘要

哺乳動物の中枢神経系はニューロンとグリアから構成されるが、これらは神経系前駆細胞といわれる、多分化能、自己複製能をもつ前駆細胞から発生する。神経系前駆細胞は発生過程でプログラム細胞死を起こすことが知られており、この細胞死の人為的抑制は過剰な神経系細胞を産み出し、脳の肥大を伴う個体死を引き起こす。従って、神経系前駆細胞の生死は厳密に制御されているものと考えられる。しかしながら、その制御機構はこれまでほとんど明らかにされていなかったため、本研究において検討を行った。神経系前駆細胞のin vitroでの培養には、FGF-2やEGFといった増殖因子が必須であり、これらを含む栄養因子を培地中から除去すると細胞死が誘導される。本研究において、この細胞死が細胞間の接着によって抑制されることを明らかにし、そのシグナル伝達にNotchが関与する可能性を見出した。すなわち、活性型Notchによって神経系前駆細胞の生存が著しく促進されること、また内在性Notchシグナルの抑制が神経系前駆細胞の細胞死を促進することを示した。Notchの下流では、RBP-J/Hes経路が神経分化を抑制するのに重要であるが、Hesはこの細胞死をほとんど抑制しなかった。従って、NotchシグナルはHes以外の経路を介して生存を促進するものと考えられ、神経分化とは異なる下流シグナルの存在が示唆された。さらにその下流シグナルを検討したところ、生存促進型Bcl-2ファミリーメンバーであるBcl-2やMcl-1が生存促進に重要であることを明らかにした。Notchシグナルは癌化にも関与することが知られ、様々な癌組織で発現が亢進していることが報告されている。本研究の結果はNotchシグナルによる癌化のメカニズムの一端を示しているものと考えられる。

哺乳动物的中枢神经系统由神经元和神经胶质组成，这些神经元和神经胶质是源自具有多能和自我更新能力的祖细胞，称为神经系统祖细胞。众所周知，神经系统祖细胞在发育过程中经历了程序性细胞死亡，人工抑制会导致多余的神经系统细胞，从而导致脑肥大的个体死亡。因此，人们认为严格控制神经系统祖细胞的生与死。但是，几乎没有阐明控制机制，因此研究了这项研究。生长因子（例如FGF-2和EGF）对于在神经系统祖细胞的体外培养中至关重要，并且当从培养基中去除含有这些的营养因子时，会诱导细胞死亡。在这项研究中，我们揭示了该细胞死亡被细胞 - 细胞粘附抑制，并且发现缺口可能参与其信号传导的可能性。也就是说，活跃的缺口显着促进了神经系统祖细胞的存活，并且抑制内源性缺口信号会促进神经系统祖细胞的细胞死亡。在Notch的下游，RBP-J/HES途径对于抑制神经分化很重要，但HES很少抑制这种细胞死亡。因此，人们认为Notch信号可以通过HES以外的其他途径促进生存，这表明存在与神经分化不同的下游信号。此外，当我们检查下游信号时，我们透露，Bcl-2和Mcl-1是亲寿命的Bcl-2家族的成员，对于促进生存至关重要。已知Notch信号参与癌症的发展，据报道，在多种癌症组织中它们的表达增加。这项研究的结果被认为显示了由于缺口信号引起的癌症转化机制的一部分。