新しい細胞間情報伝達システムによるマクロファージ貧食作用の制御

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私供が見い出している受容体型分子SHPS-1は、マクロファージに高発現を認め、細胞質領域にチロシンリン酸化部位をもち、細胞質型チロシンホスファターゼSHP-1/SHP-2と結合し細胞内にシグナルを伝えると考えられる。最近になりSHPS-1の細胞外領域の生理的リガンドとして、5回膜貫通型蛋白質CD47が同定され、私どもはCD47とSHPS-1が相互作用することで双方向性に信号を伝える新たな細胞間情報伝達システムCD47-SHPS-1系を構成することを明らかにしつつある。これまでにCD47のノックアウトマウスを用いた検討から、CD47とSHPS-1の相互作用が、マクロファージによる赤血球貪食に対し抑制的に働くと想定されいるが、その分子機構は未だ明らかではない。CD47-SHPS-1系によるマクロファージ貪食作用の制御機構を明らかにする目的で研究をすすめ、本年度は以下の結果を得た。SHPS-1ノックアウトマウスでは、オプソニン化された赤血球の腹腔マクロファージによる貪食の亢進を認めた。またCD47とSHPS-1の阻害抗体投与やsiRNAを用いたSHPS-1のノックダウンで野生型マクロファージにおいても赤血球の貪食亢進をみとめた。またCD47欠損赤血球を用いた検討から、SHPS-1を介したマクロファージによる赤血球貪食の抑制は赤血球上のCD47とマクロファージ上のSHPS-1の相互作用にほぼ依存し、CD47との相互作用によりSHPS-1のチロシンリン酸化が増強し、SHPS-1とSHP-1との複合体形成が促進されることを見い出した。阻害剤を用いた検討より、SHPS-1を介した貪食の制御にはSykチロシンキナーゼ経路やPI3キナーゼ経路が関与することが示唆された。CD47-SHPS-1系はマクロファージによる赤血球貪食に対して負に制御する機構であると考えられた。