進行悪性腫瘍の第I相臨床試験とDNAマクロアレイによる遺伝子発現プロファイリング

晚期恶性肿瘤I期临床试验及DNA宏阵列基因表达谱分析

• 批准号: 15790168
• 负责人: 田村 研治
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Kinki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790168/
• 关键词: RAS; cDNA発現アレイ; ファルネシルトランスフェレース; ゲフィチニブ; 臨床試験; EGFR; 薬剤性肺臓炎; レーザー・マイクロダイセクション法; マクロアレイ; マイクロダイセクション法; 遺伝子プロファイル; Ras; Pho

1)ファルネシルトランスフェレース阻害剤(R11577)の第I相試験投与前後の末梢リンパ球より得られた検体を用いてcDNAマクロアレイを施行した。同時に行われた血中の薬物動態等の結果より、濃度依存的、あるいは暴露時間依存的に発現の上昇する遺伝子群を検索した。結果、RASと同様に、ファルネシルトランスフェレースの修飾を受けるRhoが直接的なエフェクターであることが解明された。統計学的手法により、理論上の経路が明らかとなった。また、生体内で、ファルネシルトランスフェレースを加えた前後でのRhoの活性が明らかに減少していることを解明した。さらに、Rhoの活性低下がアポトーシスを誘導し、抗腫瘍効果を導くモデルを細胞株レベルで確立した。(論文投稿中)2)ゲフィチニブの第II相試験投与前後の気管支肺生検(TBLB)検体、あるいは正常皮膚組織より得られた検体を用いて、cDNAマクロアレイを施行した。レーザー・マイクロダイセクション法や、T7-based RNA増幅法を用いた遺伝子増幅法を加えることで、微量検体からの遺伝子発現アレイが可能であることを示した。非小細胞肺患者30例が登録し、27例でゲフィチニブ投与前後での正常皮膚生検が可能であった。内22例で、約800個がん関連遺伝子のcDNA発現解析が可能であった。20個の遺伝子において、投与前後の発現量比によって完全に非発症と発症を分離できる(CS : Complete separation)であった。内12遺伝子において、ILDを発症された患者で投与後有意に発現量の増加をみとめ、非発症群では変化なし、または減少というように異なったプロファイルを示した。この中には、MAPK4やc-src,c-cblなどEGFRの下流に存在し、理論上、ILDの予測タンパクの候補になりうるタンパク質が存在した。この中で、c-src遺伝子に注目し共同研究の結果、c-srcの変異とゲフィチニブの標的であるEGF受容体の2量体の形成の間には相関があることを示唆する結果を得た。また、プロファイル中のspAの肺での発現量の維持が、ゲフィチニブによる肺臓炎の予測マーカーになることを示した。(論文投稿中)

1) The first phase test of Fukuro Toshiba (R11577) The front and back end of the リンパよりられた検体を is implemented with いてcDNAマクロアレイを. At the same time, the results of the dynamics of substances in the blood are より, concentration-dependent, and あるいは is exposed time-dependent. Result, RASと同様に, ファルネシルトランスフェレースのmodificationなエフェクターであることが解明された directly. Statistical techniques are used, and theoretical methods are used.また、生内で、ファルネシルトランスフェレースを加えた前After the activity of Rho is reduced, the activity is reduced and the activity is reduced. It has been shown that the activity of Rho is low and the anti-tumor effect has been established through the induction of low Rho activity in the くモデルを cell line. (Thesis is under submission) 2) The second phase of the ゲフィチニブの trial and the front and rear tube branch lung growth 検 (TBLB) 検The body, the normal skin tissue and the body are obtained, and the body body is carried out using the body and cDNA.レーザー・マイクロダイセクション法や、T7-based The RNA amplification method can be used to increase the amplification method, and the micro-body amplification method can be used. There were 30 patients with non-small cell lung cancer and 27 patients with non-small cell lung disease who had normal skin before and after administration of the drug. It is now possible to analyze the cDNA content of approximately 800 related individuals in 22 cases. 20 の缝子において, the ratio of the amount before and after the investment is によって Complete non-発 syndrome and 発 syndrome できる (CS: Complete separation) であった. The patients with 12 remaining diseases and ILD syndrome are willing to increase their dosage after treatment.なし, non-発 syndrome group では変化なし, または reduced というようにdifferent なったプロファイルをshow した.この中には, MAPK4やc-src, c-cblなどEGFR's downstream existence, theoretically, ILD's predicted candidate existence. The result of joint research between この中で and c-src 伝子に目し, c-src の変different とゲフィチニブThe target is the EGF receptor, and the result is the result of the formation of the EGF receptor.また、プロファイル中の spAのpulmonary での発existing amount of maintenance が、ゲフィチニブによるpulmonary inflammationのpredictionマーカーになることをshowした. (Thesis is under submission)