肝細胞の脂肪化におけるレチノイン酸X受容体の役割とその治療応用に関する検討

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PPARgammaヘテロ欠損マウス、LXRalpha欠損マウス、LXRbeta欠損マウス、LXRalpha/LXRbeta欠損マウス、野生型マウスを用い、steatosis・steatohepatitisモデルは、1)高脂肪食投与、2)慢性エタノール投与、3)ob/obマウス(レプチン受容体欠損マウス)との交配、により、各々作成中である。PPAR gamma agonistであるPioglitazoneが、肝細胞のc-Met signalingを活性化することによりラットアルコール性肝障害・脂肪肝を改善させることを我々は明らかとした(Tomita et al. Gastroenterology 2004)。また、併せて我々は、fa/fa rat(レプチン受容体欠損ラット)を用いた検討を行い、レプチンシグナル欠損状態によりアルコール性肝障害に易感受性となり、それが、stress-response proteinであるメタロチオネインの発現誘導の抑制によるものであることを明らかとした(Tomita et al. Am J physiol Gastrointest Liver Physiol 2004)。一方で、マウス非アルコール性脂肪性肝炎モデルを用いて、核内受容体シグナルの下流に位置する、TNF/TNFreceptorシグナルの欠損が、肝臓の線維化を抑制することを示した(Tomita et al. Gut 2006)。AMPK activatorであるAICARが、マウス脂肪性肝炎の病態を改善することも、明らかとした(Tomita et al. Alcohol Clin Exp Res 2005)。