核内受容体シグナルを利用して運動・リハビリによる脳卒中後の機能回復を促す

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研究代表者らはこれまでに、複数の核内受容体ファミリーメンバーが脳出血治療の新たな分子標的となる可能性を見出した他、脳出血発症前の継続的な運動習慣が発症後の予後を改善することも報告している。本研究では核内受容体のうちNurr1、レチノイン酸受容体 (RAR) およびビタミンD受容体 (VDR) に焦点を当て、脳出血の発症前および発症後慢性期において運動負荷・リハビリが核内受容体シグナル系に及ぼす影響を明らかにするとともに、核内受容体リガンドやその前駆体となる栄養素の投与・補給が運動負荷・リハビリの予後改善効果を増強するか検証する。これらの検討を通じて、最小限の運動負荷で最大の回復効果をもたらす薬物／栄養補充療法の提唱を目指す。今年度の研究では、運動負荷・リハビリとの併用効果を検証する上での前提となる核内受容体リガンドの単独での効果に関する知見の集積を主眼とした。クロロキンからの構造展開によって近年同定された新規Nurr1リガンドを用いて検討を行った結果、出血誘発３時間後から24時間間隔で計３回投与する条件下において、新規Nurr1リガンドはマウス脳出血モデルにおける運動機能障害を有意に改善するとともに、軽度の神経細胞保護効果およびミクログリア活性化抑制効果を示すことが明らかになった。一方これまでに、同様の投与条件下でビタミンA（パルミチン酸レチニル）が脳出血病態を改善することを以前に明らかにしていることから、今年度はビタミンAの投与を出血誘発前の３日間のみ行った場合について検討を行ったが、当該投与条件（前投与のみ）においては運動機能と脳組織病理変化のいずれについても著明な効果は認められなかった。