マウス心筋梗塞モデルにおける単球遊走因子およびCCケモカイン受容体の役割

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CCケモカイン受容体2(CCR2)欠損マウスとWild type(WT)マウスに対し、開胸下に冠状動脈左前下行枝を結紮し、1、3、7、14、28日後に梗塞部の炎症細胞浸潤度を免疫組織化学にて検討した。WTマウスでは、梗塞後1週間以内にマクロファージの密な浸潤がみられたが、CCR2欠損マウスではそれらの変化が有意に抑制されていた。心臓超音波では、7、28日目に拡張期左心室内径の拡大と収縮率の増悪を認めたが、CCR2欠損マウスではそれらの変化が軽減していた。梗塞組織内の線維化の程度は、CCR2欠損マウスにて有意に抑制されていた。梗塞局所でのゼラチン分解活性をIn situ zymographyにて検討したところ、WTマウスでは、ゼラチン分解活性の増強を示すのに対し、CCR2欠損マウスでのゼラチン分解活性は有意に抑制されていた。さらにリモデリングに関与するマーカーとしてMatrix metalloproteinases(MMPs)、これらの阻害因子(TIMPs)、および炎症性サイトカインTNF-αの遺伝子発現をReal-time PCRにて検討した。WTマウスでは、MMPs(MMP-8,-9,-13)、TNF-αの発現増強とTIMP-4の発現低下を認め、梗塞後リモデリングの増悪が示唆されたが、CCR2欠損マウスではMMPsの発現が抑制され、TIMP-4の発現は保たれていた。また、CCR2欠損マウスではTNF-αの発現もWTマウスに比べ抑制されていた。これらの結果より、CCR2欠損マウスでは梗塞後急性期にマクロファージ浸潤とMMPs、TNF-αの産生が抑制され、また、TIMPsの発現は保たれており、これらにより心筋梗塞後の組織リモデリングが軽減されることが示唆された。CCR2を選択的に抑制することが、心筋梗塞後の将来的な治療戦略の一端となる可能性が示唆された。