新しい心不全遺伝子治療の研究―分泌型マトリックス蛋白の役割の検討より―

新型心力衰竭基因疗法的研究-检查分泌基质蛋白的作用-

• 批准号: 15790405
• 负责人: 岩永 善高
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790405/
• 关键词: 心不全; 遺伝子治療; マトリックス蛋白

Osteopontin(OPN)およびFibulin-5/DANCEは、マトリックスの構成と安定化に関与する分泌型の蛋白であり、インテグリン(特にαvβ3)のリガンドである。しかしながら、これらの分泌型のインテグリンリガンド蛋白の心筋における役割は不明である。そこで、当研究においては、これらの蛋白の心肥大・心不全における役割を明らかにすることを目標とした。まず、高血圧心肥大から心不全へと移行を示すダールラット心不全モデルを用いて発現形式、活性化機序およびレセプターである心筋におけるインテグリンの検討を行った。その結果、心肥大期において、DANCEでは遺伝子(mRNA)発現は変化認めなかったがOPNでは3.3倍の発現亢進を認めた。しかしながら、心不全期に移行するとDANCE,OPNともに心肥大期に比しそれぞれ2、2.8倍の発現亢進を認め、それは蛋白レベルでも確認された。一方、レセプターのαvインテグリンの発現も2.3倍と亢進を認めた。アンギオテンシン受容体拮抗薬の慢性投与により心不全の発症が抑制されたが、その際心筋においてOPNでは、56%発現が抑制されたが、DANCEあるいはαvインテグリンでは有意な抑制は見られなかった。このことから、心不全の発症に関して、DANCEとOPNが異なる役割(例えばDANCEは心筋保護的に、OPNは心筋傷害的に働くなど)を果たしていること、あるいは、DANCE vs αvインテグリン、OPN vs αvインテグリンという関係が同等のものではないという可能性が示唆された。現在、心筋梗塞後心不全モデルについても検証中である。次年度では、この結果を,ふまえて、DANCEとOPNの異なる役割を明らかにし、治療的応用を行うために、AAVベクターを用いて、心筋にDANCEとOPNの遺伝子導入を行い、心筋局所での高発現が及ぼす効果、影響を検討する予定である。

Osteopontin(OPN) and Fibulin-5/DANCE are important for the stability of secreted proteins, especially αvβ3. The secretion of protein is unknown. In this case, the protein content is too high for the purpose of research. A study of the occurrence, activation, and migration of hyperbaric cardiac hypertrophy, cardiac insufficiency, and cardiac dysfunction. The results, heart hypertrophy period, DANCE, mRNA expression, OPN expression, 3.3 times higher expression, DANCE,OPN and OPN are 2, 2.8 times higher than those of the hypertrophic phase. A party, a party 56% of the patients were found to be inhibited by chronic injection of receptor antagonists, and 56% of the patients were found to be inhibited by chronic injection of receptor antagonists. The relationship between DANCE and OPN is different (e.g., DANCE for cardiac muscle protection, OPN for cardiac muscle injury). Now, after the heart muscle infarction, the heart is not complete. In the next year, the results of DANCE and OPN will be discussed in detail. The effects of DANCE and OPN will be discussed in detail. The effects of treatment will be discussed in detail. The effects of AAV will be discussed in detail.

项目成果

Mitsuo Iwatate et al.: "In vivo high-efficiency transcoronary gene delivery and Cre-LoxP gene switching in the adult mouse heart."Gene Therapy. 10. 1814-1820 (2003)

Mitsuo Iwatate 等人：“成年小鼠心脏中的体内高效跨冠状基因传递和 Cre-LoxP 基因转换。”基因治疗。

Yoshitaka Iwanaga et al.: "Chronic phospholamban inhibition prevents progressive cardiac dysfunction and pathological remodeling in post-infarction rats."Journal of Clinical Investigation. 113. 727-736 (2004)

Yoshitaka Iwanaga 等人：“慢性受磷蛋白抑制可预防梗塞后大鼠进行性心脏功能障碍和病理重塑。”临床研究杂志。

Toshiaki Izumi et al.: "Reinduction of T-Type Calcium Channels by Endothelin-1 in Failing Hearts In Vivo and in Adult Rat Ventricular Myocytes In Vitro."Circulation. 108. 2530-2538 (2003)

Toshiaki Izumi 等人：“内皮素 1 在体内衰竭心脏和体外成年大鼠心室肌细胞中重新诱导 T 型钙通道。”循环。