再発腫瘍における放射線抵抗性獲得のメカニズムと癌関連遺伝子変異に関する基礎的研究

复发性肿瘤放射抗性获得机制及癌症相关基因突变的基础研究

• 批准号: 15790650
• 负责人: 石川 仁
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: National Institute of Radiological Sciences (2004)Gunma University (2003)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790650/
• 关键词: 放射線感受性; 遺伝子変異; 放射線抵抗性; 低酸素; 再発腫瘍

1.放射線単独で治療を施行したIIIB期子宮頸癌について、HIF-1が予後に影響することについて報告した。治療前の生検材料を用いて、p53,Bax,Bcl-2およびHIF-1αについて免疫染色した結果、HIF-1α陽性群の予後は陰性群に比較して、有意に無再発生存および無遠隔転移生存が不良であった。この結果はInt J Radiat Oncol Biol Physに報告した。2.化学放射線治療を施行した食道癌患者の治療前の組織標本についてHIF-1,p53およびp21の免疫組織学的手法を用いて化学放射線療法の効果予測ができるかについて検討した結果、HIF-1陰性群のCR率は44.4%と陰性群に比較して有意に良好であった。治療前にHIF-1αを検討することで治療効果予測ができる可能性を示した。この結果はInt J Cancerに報告した。3.当科で樹立した放射線高感受性PNET細胞株に放射線照射を施行することで得られた放射線抵抗性株について、放射線抵抗性獲得のメカニズムについて分子生物学的手法を用いて検討した。娘株の細胞増殖能は増加し、一方で放射線感受性は親株と比較し明らかに低下し、親株のDOが1.14に対し1.37となった。2Gy照射後のDNA断片化率も有意に低下し、ラダー形成も認められなくなった。マイクロアレイによる検討では対数増殖期にある両細胞株での遺伝子発現を比較した場合、抵抗性株で明らかに発現の低い11遺伝子はすべて親株を照射した場合に誘導される遺伝子であった。一方、抵抗性株で明らかに発現の高い遺伝子はすべて親株への照射で誘導されない遺伝子群であった。現在、国際誌に投稿中である。4.食道癌細胞株を用いたradicicol併用温熱処理はHsp72およびHsp27の誘導にもかかわらず、殺細胞効果の増強が認められた。これは温熱単独で誘導されるRaf-1とErkの活性化がradicicolで抑制された結果と考えられた。さらに、このメカニズムはAktのリン酸化の抑制やRaf-1のHsp90への結合の抑制が関与しているものと考えられた。

1. Radiation therapy alone has been used to treat stage IIIB cervical cancer, and HIF-1 has been reported to affect it later. Before treatment, the biological materials were used for immunostaining, p53,Bax,Bcl-2 and HIF-1α. After treatment, HIF-1α positive group was compared with negative group. Intentional non-recurrence survival and non-distant migration survival were not good. The results were reported by Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2. HIF-1,p53 and p21 were detected in tissues of esophageal cancer patients before chemoradiotherapy. Immunohistochemical methods were used to predict the effects of chemoradiotherapy. CR rate of HIF-1 negative group was 44.4% compared with negative group. HIF-1α is detected before treatment, and the possibility of treatment effect prediction is indicated. The result is Int J Cancer Report. 3. When we establish highly radio-sensitive PNET cell lines, we can use molecular biological methods to investigate the effects of radiation exposure on radio-resistant strains and radio-resistant acquisition. The cell proliferation ability of the mother plant increased, the radiosensitivity of the parent plant decreased, and the DO of the parent plant decreased from 1.14 to 1.37. The DNA fragmentation rate after 2 Gy irradiation was significantly lower than that after irradiation. In the case of comparison of gene expression in cell lines at the time of proliferation, low level 11 gene expression in resistant strains and induction of gene expression in parent strains by irradiation A resistant strain is exposed to light and high levels of radiation are induced by irradiation of the parent strain. Now, the international journal is contributing in. 4. Esophageal cancer cell lines were treated with radicol and hyperthermia to induce and kill Hsp72 and Hsp27. The results showed that Raf-1 and Erk were inhibited by radicol. In this paper, the author discusses the inhibition of Akt and Raf-1 and Hsp90 binding.

项目成果

Hitoshi Ishikawa: "Comparable outcomes of radiation therapy without high-dose methotrexate for patients with primary central nervous system lymphoma"Jpn J Clin Oncol. 33・9. 443-449 (2003)

Hitoshi Ishikawa：“原发性中枢神经系统淋巴瘤患者不使用高剂量甲氨蝶呤的放射治疗的结果比较”Jpn J Clin Oncol 33・9 (2003)。

Radicicol potentiates heat-induced cell killing in a human oesophageal cancer cell line: the Hsp90 chaperone complex as a new molecular target for enhancement of thermosensitivity

• DOI: 10.1080/09553000410001725107
• 发表时间: 2004-07-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION BIOLOGY
• 影响因子: 2.6
• 作者: Akimoto, T;Nonaka, T;Mitsuhashi, N
• 通讯作者: Mitsuhashi, N

Makoto Sohda: "Pre-treatment evaluation of combined HIF-1 alpha, p53, and p21 expression is a useful and sensitive indicator of response to radiation and chemotherapy in esophageal cancer"Int J Cancer. (in press).

Makoto Sohda：“治疗前评估 HIF-1 α、p53 和 p21 的组合表达是食管癌放疗和化疗反应的有用且敏感的指标”Int J Cancer。

Clinical outcomes and prognostic factors for patients with early esophageal squamous cell carcinoma treated with definitive radiation therapy alone

• DOI: 10.1097/01.mcg.0000165662.49036.2e
• 发表时间: 2005-07-01
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL GASTROENTEROLOGY
• 影响因子: 2.9
• 作者: Ishikawa, H;Sakurai, H;Nakano, T
• 通讯作者: Nakano, T

Hitoshi Ishikawa: "Expression of Hypoxic-inducible Factor 1α Predicts Metastasis-free Survival after Radiation Therapy Alone in Stage IIIB Cervical Squamous Cell Carcinoma"Int J Radiat Oncol Biol Phys. (in press).

Hitoshi Ishikawa：“缺氧诱导因子 1α 的表达预测 IIIB 期宫颈鳞状细胞癌单独放射治疗后的无转移生存”Int J Radiat Oncol Biol Phys。