分子生物学的および生物情報学的解析による乳清酸性タンパク質の機能解明とその利用

通过分子生物学和生物信息学分析阐明乳清酸性蛋白的功能及其利用

基本信息

  • 批准号:
    04J11104
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.22万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2004
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2004 至 2006
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

乳清酸性タンパク質(WAP)は、乳汁中のタンパク質の一つであり、妊娠中期から泌乳中期において、乳腺胞上皮細胞に高発現する。WAPは立体構造がセリンプロテアーゼインヒビター様であることから、乳腺形成において何らかの生物学的機能を有していることが推察された。本研究では、WAPの乳腺及び乳癌における機能を調べるため、WAP過剰発現細胞株を樹立し、細胞レベルでの解析を行っている。昨年度までの研究により、WAPが乳腺上皮細胞特異的に細胞膜周辺に局在し、細胞増殖を抑制すること、さらに細胞膜周辺では、細胞外マトリックス(ECM)、特にラミニンの分解を制御することを明らかにした。そこで本年度は、ラミニンの分解に関して詳細な解析を進めると共に、細胞膜周辺でのWAPによるラミニン分解の抑制が細胞周期の遅延をひきおこすカスケードの解明も試みた。マウス乳腺上皮細胞株HC11-mock株とHC11-WAP株を培養した培養上清液を用いて、ラミニンを基質に種々のセリンプロテアーゼ活性を測定したところ、WAPは膵臓エラスターゼ型セリンプロテアーゼの活性を特異的に阻害することが明らかになった。しかし、乳腺において膵臓エラスターゼ活性は報告されていなかったことから、HC11細胞株の膵臓エラスターゼ活性を合成基質を用いて測定したところ、活性が確認され、WAP株はmock株よりも膵臓エラスターゼ活性が有意に減少していた。このことから、WAPが乳腺においてラミニンを分解する膵臓エラスターゼの活性を阻害することが示唆された。そこで、膵臓エラスターゼ型セリンプロテアーゼがラミニンを分解し、その後HC11の細胞周期を制御するのか否か、またそのカスケードをWAPが抑制しているのかどうかを調べた。HC11-mock,-WAP株に膵臓エラスターゼを添加すると、mock株ではERK1/2のリン酸化を伴い細胞増殖が促進するものの、一方WAP株ではERK1/2のリン酸化が誘起されず細胞増殖も促進されなかった。さらに、ERK1/2の上流因子としてEGF受容体の活性化が必要であること、WAP株にEGFを添加しEGFRを活性化させると細胞増殖抑制は解除されることも明らかになった。昨年度に引き続き、WAPを機能的抗癌剤として応用するべく乳癌細胞のヌードマウス内での造腫瘍能を検討したところ、血管新生因子の発現の減少を伴い、腫瘍の形成が有意に抑制された。以上の解析により、WAPの乳腺発達における分子作用メカニズムが明らかになり、機能性タンパク質としての応用が期待される。
Whey acidic protein (WAP), milk protein, mid-pregnancy and mid-lactation, high levels of mammary epithelial cells. WAP three-dimensional structure, breast formation and biological function In this study, the function of WAP in breast and breast cancer was modulated, and the development of WAP cells was established and analyzed. In the past year, WAP has been studied for the inhibition of cell proliferation, cell membrane periphery, extracellular matrix (ECM), and specific cell decomposition in breast epithelial cells. This year, we will analyze in detail the relationship between cell cycle decomposition and inhibition of cell cycle delay. The culture supernatant of HC11-mock strain and HC11-WAP strain was used to determine the activity of the culture medium and the specific inhibition of the activity of the culture medium. The activity of the cell line HC11 was determined using synthetic substrates. The activity of the cell line WAP was determined using synthetic substrates. The activity of the cell line WAP was determined using synthetic substrates. This is the first time that a person has ever been involved in a sexual activity. The cell cycle control of HC11 is regulated by WAP. HC11-mock, -WAP strain, mock strain, ERK1/2 promoter, and one WAP strain, ERK1/2 promoter. The up-regulation of ERK 1/2 is necessary for the activation of EGF receptor. In the past year, the anti-cancer agent of WAP function has been used to investigate the tumor formation in breast cancer cells, and the reduction of angiogenesis factor production has been intentionally suppressed. The above analysis, WAP breast development, molecular action, functional, qualitative and functional expectations

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Regulatory function of whey acidic protein in the proliferation of mouse mammary epithelial cells in vivo and in vitro.
乳清酸性蛋白对体内外小鼠乳腺上皮细胞增殖的调节作用。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Nukumi N;Ikeda K;Osawa M;Iwamori T;Naito K;Tojo H
  • 通讯作者:
    Tojo H
Aberrant development of mammary glands, but precocious expression of beta-casein in transgenic females ubiquitously expressing whey acidic protein transgene.
普遍表达乳清酸性蛋白转基因的转基因雌性乳腺发育异常,但β-酪蛋白过早表达。
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