脂質二重膜をテンプレートとする7回膜貫通型受容体の精密有機合成

本年度は脂質二分膜上での膜貫通ペプチドのフラグメント縮合反応の最適化を行い、様々なリン脂質、界面活性剤の添加を検討した。その結果、ジヘキサノイルホスファチジルコリンやジミリストイルホスファチジルコリンのようなアシル鎖の短いリン脂質が反応溶液中共存する条件において、従来用いられていた脂質であるパルミトイルオレオイルホスファチジルコリンに比べ縮合反応速度が向上することが明らかとなった。また、7回膜貫通型受容体であるCXCR4のシグナル伝達機構の解明を指向し、環状ペンタペプチド性CXCR4拮抗剤の構造解析、ならびにこれをもとにした新規低分子型リガンドの分子設計、化学合成を行った。その結果、一連の環状ペンタペプチド性化合物の主鎖コンホメーションはアミド結合カルボニル酸素とアミノ酸側鎖との間に生ずるアミド結合平面を介した1,3-プソイドアリル相互作用により規定されることが明らかとなった。また、一連の環状ペンタペプチド性化合物の主鎖コンポメーションと生物活性との相関関係を明らかにした。一方で、新たなCXCR4拮抗剤の開発を目的として、上記構造解析をもとに、活性発現に重要なアミノ酸側鎖官能基を二環性含窒素ヘテロ環化合物に提示させた非ペプチド型薬剤のライブラリー構築を行い、その活性評価を行った。その結果、IC50値が1mM程度のCXCR4アンタゴニスト活性を示すインドール骨格やキノキサリノン骨格を母核とした新規リード化合物を同定した。

本年度は脂質二分膜上での膜貫通ペプチドのフラグメント縮合反応の最適化を行い、様々なリン脂質、界面活性剤の添加を検討した。その結果、ジヘキサノイルホスファチジルコリンやジミリストイルホスファチジルコリンのようなアシル鎖の短いリン脂質が反応溶液中共存する条件において、従来用いられていた脂質であるパルミトイルオレオイルホスファチジルコリンに比べ縮合反応速度が向上することが明らかとなった。また、7回膜貫通型受容体であるCXCR4のシグナル伝達機構の解明を指向し、環状ペンタペプチド性CXCR4拮抗剤の構造解析、ならびにこれをもとにした新規低分子型リガンドの分子設計、化学合成を行った。その結果、一連の環状ペンタペプチド性化合物の主鎖コンホメーションはアミド結合カルボニル酸素とアミノ酸側鎖との間に生ずるアミド結合平面を介した1,3-プソイドアリル相互作用により規定されることが明らかとなった。また、一連の環状ペンタペプチド性化合物の主鎖コンポメーションと生物活性との相関関係を明らかにした。一方で、新たなCXCR4拮抗剤の開発を目的として、上記構造解析をもとに、活性発現に重要なアミノ酸側鎖官能基を二環性含窒素ヘテロ環化合物に提示させた非ペプチド型薬剤のライブラリー構築を行い、その活性評価を行った。その結果、IC50値が1mM程度のCXCR4アンタゴニスト活性を示すインドール骨格やキノキサリノン骨格を母核とした新規リード化合物を同定した。