RhoファミリーG蛋白質Rnd1の神経回路形成における新規機能の探求

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RhoファミリーG蛋白質は細胞骨格の重要な調節分子であり、様々な軸索ガイダンス分子の機能発現に深く関わっている。私は神経軸索ガイダンス因子semaphorin 4D受容体、Plexin-B1の細胞内領域がGAP様配列をコードしており、実際に低分子量G蛋白質R-Rasに対するGAPとして機能することを証明した(Oinuma et al.,Science 2004)。R-Rasは細胞接着因子受容体、インテグリンを活性化することが知られている分子である。私はさらに、Plexin-B1はR-RasGAP機能を発現することでR-Ras活性を低下させ、インテグリンを不活性化させ細胞の基質への接着を弱めることで反発性ガイダンス分子として働くことを証明した(Oinuma et al.,J.Cell Biol.2006)。R-Rasの細胞機能とその分子機構に関してはあまりわかっていない。R-Rasは細胞接着により活性化され、またこの活性化されたR-Rasが逆にインテグリンを活性化させ、さらなる細胞接着の促進を引き起こすという正のフィードバックシステムが細胞接着時に存在することを明らかにした(Oinuma et al.,J.Cell Biol.2006)。また、R-Rasを海馬初代培養神経細胞に過剰発現させることで、神経軸索形成が促進されることを明らかにした(Oinuma et al.,J.Biol.Chem.2007)。インテグリンによる細胞膜伸展や細胞の前進などに重要な役割を果たしていることが間違いない。軸索の反発作用に加え、神経細胞の移動の制御もR-RasGAP活性を介して行うことが予想され、現在さらなる検討を進めている。