新規ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の分子デザインとその抗がん剤としての応用

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ヒストン脱アセチル化酵素.(HDAC)阻害剤は、p21/WAF1、Gadd45等のがん抑制遺伝子を活性化することによって、がん細胞の細胞周期停止やアポトーシスを引き起こすことから、新規抗がん剤として注目されている。私は、新規HDAC阻害剤を創製し、それを抗がん剤の開発へ繋げることを目的として研究を進めてきた。その過程で、臨床試験中のHDAC阻害剤(SAHA,MS-275)に勝るとも劣らないがん細胞増殖抑制活性、安全性、並びに代謝安定性を持つ2-アミノベンズアミド型新規HDAC阻害剤(K-197,K198)を既に創製している。そこで、この度、これら化合物の抗がん剤としての可能性を見極めるべく、更にその有効性について検討することにした。先ず、K-197とK-198の56種類のがん細胞に対する増殖抑制活性試験を行ったところ、強いがん細胞増殖抑制活性(平均有効濃度(logGI_<50>)=-5.57(K-197), -5.58(K-198))と高い細胞選択性(Delta=1.02(K-197), 0.85(K-198); Range=2.05(K-197), 1.76(K-198))を示した。更に、K-197とK-198のがん細胞増殖抑制活性の分子機構を調べるために、これら化合物をヒト大腸がん細胞HCT116に投与した時の、HCT116細胞のp21/WAF1タンパク質発現レベル、並びに細胞周期制御効果を評価した。その結果、これら化合物は、HCT116のp21/WAF1タンパク質発現レベルを増加させ、細胞周期をG_2-M期で停止させることが分かった。これらの結果より、K-197とK-198は、臨床移行候補化合物として期待される、優れた化合物であることが示唆された。以上、私は、SAHAやMS-275に勝るとも劣らない、有望な新規HDAC阻害剤(K-197,K-198)を見出すことに成功した。