新規ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の分子デザインとその抗がん剤としての応用

新型组蛋白脱乙酰酶抑制剂的分子设计及其抗癌药物应用

• 批准号: 04J06082
• 负责人: 前田 泰司
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Kansai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J06082/
• 关键词: HDAC阻害剤; K-197; K-198; logGI_<50>; Delta; Range; ヒドロキサム酸型HDAC阻害剤; 2-アミノベンズアミド型HDAC阻害剤; CCD-1059SK; 血中安定性; p21; WAF1; HCT116; P388; MG63; G2-M期

ヒストン脱アセチル化酵素.(HDAC)阻害剤は、p21/WAF1、Gadd45等のがん抑制遺伝子を活性化することによって、がん細胞の細胞周期停止やアポトーシスを引き起こすことから、新規抗がん剤として注目されている。私は、新規HDAC阻害剤を創製し、それを抗がん剤の開発へ繋げることを目的として研究を進めてきた。その過程で、臨床試験中のHDAC阻害剤(SAHA,MS-275)に勝るとも劣らないがん細胞増殖抑制活性、安全性、並びに代謝安定性を持つ2-アミノベンズアミド型新規HDAC阻害剤(K-197,K198)を既に創製している。そこで、この度、これら化合物の抗がん剤としての可能性を見極めるべく、更にその有効性について検討することにした。先ず、K-197とK-198の56種類のがん細胞に対する増殖抑制活性試験を行ったところ、強いがん細胞増殖抑制活性(平均有効濃度(logGI_<50>)=-5.57(K-197), -5.58(K-198))と高い細胞選択性(Delta=1.02(K-197), 0.85(K-198); Range=2.05(K-197), 1.76(K-198))を示した。更に、K-197とK-198のがん細胞増殖抑制活性の分子機構を調べるために、これら化合物をヒト大腸がん細胞HCT116に投与した時の、HCT116細胞のp21/WAF1タンパク質発現レベル、並びに細胞周期制御効果を評価した。その結果、これら化合物は、HCT116のp21/WAF1タンパク質発現レベルを増加させ、細胞周期をG_2-M期で停止させることが分かった。これらの結果より、K-197とK-198は、臨床移行候補化合物として期待される、優れた化合物であることが示唆された。以上、私は、SAHAやMS-275に勝るとも劣らない、有望な新規HDAC阻害剤(K-197,K-198)を見出すことに成功した。

HDAC inhibitors, such as HDAC, p21/WAF1, Gadd45, etc., inhibit the activation of HDACs.ることによって, がんcell のcell cycle arrest やアポトーシスをIt attracts attention and attracts new attention. Private, new regulation HDAC hinders the creation, and the anti-resistance is open and the system is open for the purpose and the research is advanced. The HDAC inhibitor (SAHA, MS-275) in the process and clinical trial has excellent cell proliferation inhibitory activity and safety , 2-アミノベンズアアミド type new HDAC inhibitors (K-197, K198) with high metabolic stability were created by している.そこで、このdegree、これらCompoundのresistantがんとしてのpossibilityをSee the extreme めるべく, the effectiveness of the more にそのについて検question することにした. First, K-197 and K-198, 56 types of cell proliferation inhibitory activity test, Strong いがん cell proliferation inhibitory activity (average effective concentration (logGI_<50>)=-5.57(K-197), -5.58(K-198)) has high cell selection properties (Delta=1.02(K-197), 0.85(K-198); Range=2.05(K-197), 1.76(K-198)). Molecular mechanism of the cell proliferation inhibitory activity of K-197 and K-198, べるために, これら compound, large intestine がん cell HCT When 116 was administered, the quality of p21/WAF1 in HCT116 cells was reduced, and the cell cycle control effect was evaluated.そのRESULTS, これらCompoundは, HCT116のp21/WAF1タンパクquality発Now the cell cycle has increased and stopped, and the cell cycle has stopped in the G_2-M phase. The result of これらのより, K-197 and K-198は, the clinical transition candidate compound として is expected to be される, and the excellent れた compound であることが Shows Sosusu された. Above, privately, SAHA's MS-275 has been successfully tested, and it is expected that the new HDAC blocker (K-197, K-198) will be successful.

项目成果

Inhibitory effect of cancer cell proliferation by novel histone deacetylase inhibitors involves p21/WAF1 induction and G2/M arrest

新型组蛋白脱乙酰酶抑制剂对癌细胞增殖的抑制作用涉及 p21/WAF1 诱导和 G2/M 期阻滞

• 发表时间: 2005
• 期刊: Biological & Pharmaceutical Bulletin 28巻・5号(印刷中)
• 作者: T.Oyamada;S.Murase;T.Tominaga;C.Maeda;H.Sasabe;C;Adachi;田中 幸江;田中 幸江;田中幸江;田中幸江;田中 幸江;Yasuo Nagaoka;Yasuo Nagaoka;Taishi Maeda
• 通讯作者: Taishi Maeda

カルボキサミド誘導体

甲酰胺衍生物

• 发表时间: 2005