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シトクロムP450活性種特定を指向した中間体保護型ヘム・チオレート分子の開発

开发中间保护的血红素硫醇盐分子，旨在鉴定细胞色素 P450 活性物质

基本信息

批准号：
04J06127
负责人：
奥園希美子
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

シトクロムP450は極めて高活性でその酸化活性種の寿命が極めて短いため、スペクトルで直接捕らえられた例はなく、構造は明かにされていない。当研究室で開発したチオレート配位鉄ポルフィリンであるSR(Swan Resting)錯体は、構造、反応性共にP450と類似していることが明らかになっている。SRを用いた酸化活性種の同定が試みられたが、酸化活性種の生成が非常に速く、生成過程をスペクトル的に追跡することはできなかった。そこで、酸素原子を保護することで寿命延長を期待して置換基を導入した新規SR誘導体をデザインした。錯体を合成する上で鍵となる.中間体、5,10,15,20-tetrakis-(α,α,α,α-2-amino-6-methylphenyl)porphyhinに軸配位子の導入、ピバロイル化、鉄の挿入、硫黄の鉄への配位を行うことで、新規SR誘導体を得た。EPR、UV-Visスペクトルがヘム-チオレート錯体に特徴的であったことより、目的の錯体構造が確認できた。現在、この錯体を用いてて酸化反応を行い、UV-Vis等により酸化活性種の構造を検討しているところである。ステロイドのA環の芳香化過程を触媒するアロマターゼ(P450arom)は、反応中間体にアルキルパーオキシド-ヘムが生じると考えられている。このO-O結合の開裂様式を解明することもP450の酸化活性種の構造解明につながると考えられる。そこでSRを用い、酸化剤をアルキルヒドロペルオキシドである2-methyl-1-phenylpropan-2-yl hydroperoxlde (MPPH)、基質を各種4位置換2,6-ジ-tret-ブチルフェノールとして検討を行った。MPPHは、O-O結合の開裂様式が異なると生成物が異なるため、生成物を定量することで開裂様式の検討を行った。酸化剤としてMPPHを用いると、過酸を用いた場合ヘテロ開裂が優先して起こるのとは対照的に、ホモ開裂が優先して起こることが明らかになった。また、4位に電子供与基を導入するとヘテロ開裂の割合が増加するという、基質に依存した結果となった。これは、ヘム-ペルオキシ複合体が活性種であることを示唆している。

STOCK P450 high activity acidification active species and short life spanめ, スペクトルでdirect capture らえられた examples はなく, structure は明かにされていない. When the laboratory was opened, the したチオレート coordination iron ポルフィリンであるSR (Swan Resting) The wrong body, structure, and refractory properties are similar to P450's P450. SR is used to acidify the active species and to test the active species, and to acidify the active species and generate the active species. It's very fast, and the production process is very fast, and the production process is very fast.そこで、Acid atom protection することでLife extension をExpectation してReplacement group をIntroduction したNew regulation SR inducer をデザインした. Misbody synthesis, する上でとなる. Intermediate, 5,10,15,20-tetrakis-(α,α,α,α-2-amino-6-methyl phenyl)porphyhin is the introduction of the axis coordination locator, the transformation of the porphyhin, the insertion of the iron, the coordination of the sulfur yellow, and the derivation of the new SR inducer. EPR, UV-Vis スペクトルがヘム-チオレート合体に特徴's であったことより, purpose's erroneous body structure がconfirmation できた. Nowadays, we acidify the structure of active species using acidified anti-reactive species, UV-Vis, etc.ステロイドのA ring aromatization process catalyst するアロマターゼ(P450arom )は, reaction intermediate にアルキルパーオキシド-ヘムが生じると卡えられている.このO-O combined cracking formula することもP450 acidification active species のstructural explanation につながると考えられる.そこでSRを用い、Acidification agent をアルキルヒドロペルオキシドである2-methyl-1-phenylpropan-2-yl hydroperoxlde (MPPH), various 4 positions of the substrate are replaced with 2,6-ジ-tret-ブチルフェノールとして検椒行った. MPPH は, O-O combination の様 type がなると product がなるため, product を quantification することで crack 様の検 question を row った. The use of acidifying agents, MPPH, etc., and the use of over-acidic agents are preferable when cracking occurs. The こるのとは対色に、ホモ开が priority して出こることが明らかになった.また, 4-bit electron donor and base を introduction するとヘテロ cracking のcut and combine がincrease するという, matrix にdependence したresult となった. The active species of the これは, ヘム-ペルオキシ complex is the であることをshows the している.