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シトクロムP450活性種特定を指向した中間体保護型ヘム・チオレート分子の開発

开发中间保护的血红素硫醇盐分子，旨在鉴定细胞色素 P450 活性物质

基本信息

批准号：
04J06127
负责人：
奥園希美子
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

シトクロムP450は極めて高活性でその酸化活性種の寿命が極めて短いため、スペクトルで直接捕らえられた例はなく、構造は明かにされていない。当研究室で開発したチオレート配位鉄ポルフィリンであるSR(Swan Resting)錯体は、構造、反応性共にP450と類似していることが明らかになっている。SRを用いた酸化活性種の同定が試みられたが、酸化活性種の生成が非常に速く、生成過程をスペクトル的に追跡することはできなかった。そこで、酸素原子を保護することで寿命延長を期待して置換基を導入した新規SR誘導体をデザインした。錯体を合成する上で鍵となる.中間体、5,10,15,20-tetrakis-(α,α,α,α-2-amino-6-methylphenyl)porphyhinに軸配位子の導入、ピバロイル化、鉄の挿入、硫黄の鉄への配位を行うことで、新規SR誘導体を得た。EPR、UV-Visスペクトルがヘム-チオレート錯体に特徴的であったことより、目的の錯体構造が確認できた。現在、この錯体を用いてて酸化反応を行い、UV-Vis等により酸化活性種の構造を検討しているところである。ステロイドのA環の芳香化過程を触媒するアロマターゼ(P450arom)は、反応中間体にアルキルパーオキシド-ヘムが生じると考えられている。このO-O結合の開裂様式を解明することもP450の酸化活性種の構造解明につながると考えられる。そこでSRを用い、酸化剤をアルキルヒドロペルオキシドである2-methyl-1-phenylpropan-2-yl hydroperoxlde (MPPH)、基質を各種4位置換2,6-ジ-tret-ブチルフェノールとして検討を行った。MPPHは、O-O結合の開裂様式が異なると生成物が異なるため、生成物を定量することで開裂様式の検討を行った。酸化剤としてMPPHを用いると、過酸を用いた場合ヘテロ開裂が優先して起こるのとは対照的に、ホモ開裂が優先して起こることが明らかになった。また、4位に電子供与基を導入するとヘテロ開裂の割合が増加するという、基質に依存した結果となった。これは、ヘム-ペルオキシ複合体が活性種であることを示唆している。

P450 has a high activity and a short life span. When the research laboratory developed the complex iron complex SR(Swan Resting) complex, the structure and the anti-complex property of the complex P450 were similar to each other. SR is used to detect the activity of acidifying species. The production of acidifying species is very fast. The production process is very fast. A new type of SR inducer is expected to be introduced The wrong body is synthesized. Intermediate, 5,10,15,20-tetrakis-(α, α,α-2-amino-6-methylphenyl)porphyhin axis ligand introduction, iron incorporation, sulfur iron incorporation coordination, new SR inducer. EPR, UV-Vis, etc. Now, the structure of acidizing active species is discussed by UV-Vis and so on. The aromatization process of ring A is a catalyst for aromatization of ring A, and the intermediate for aromatization of ring A is a catalyst for aromatization of ring A. A study on the structural interpretation of the acidizing active species of P450 2-methyl-1-phenylpropan-2-yl hydroperoxlde (MPPH), 4-position 2,6-tret-2 - 4 - 2-yl hydroperoxlde (MPPH), 4- MPPH, O-O bond cleavage formula, product differentiation, product quantification, cleavage formula discussion The acid is used in the case of cracking, which is preferred in the case of cracking. 4-bit electron donor and substrate introduction, cleavage and growth, substrate dependence The complex is active.