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SOCS1およびSOCS3によるT細胞制御機構の解明

SOCS1和SOCS3对T细胞控制机制的阐明

基本信息

批准号：
04J06641
负责人：
盛裕之
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

近年炎症と糖尿病の関わりが注目され、TNFαやIL-6などの炎症性サイトカインはinsulin抵抗性に関わると報告されている。SOCS3はIL-6などで発現誘導されそのシグナルを抑制する。近年SOCS3は炎症性サイトカインのみならずinsulin、レプチン、レジスチン、アンジオポエチンなどでも誘導される他、insulinシグナルに重要なIRSに結合しシグナルを抑制することが報告され、SOCS3がinsulin抵抗性を惹起することで注目を浴びている。そこで今回insulinの重要な標的臓器である肝臓特異的SOCS3KOマウス(L-SOCS3KO)を作成しその生理的な機能を解析した。Euglycemic-hyperinsulinemic glucose clampを用いた解析で肝臓からの糖新生はL-SOCS3KOマウスではinsulinにより効果的に抑制された。またinsulinのシグナルはIRS1、IRS2、AKTのリン酸化が亢進していた。これらの結果からL-SOCS3KOマウスの肝臓はinsulin感受性であることが分かった。しかし、驚いたことに、L-SOCS3KOマウスは加齢に伴い肥満となり、高insulin血症と軽度高血糖を示した。糖負荷やinsulin負荷テストでもinsulin抵抗性であった。さらに高脂肪食を与えると高血糖、高insulin血症、高脂肪血症となった。そこでinsulin投与時の筋肉のinsulinシグナルを調べるとL-SOCS3KOマウスはAKTのリン酸化は低下していた。すなわち肝臓のSOCS3は肝臓においてinsulin抵抗性働いているが、全身においては逆に肝臓でSOCS3がなくなるとinsulin抵抗性になることが示された。また膵臓特異的なインスリンCreマウスとの交配によってβ細胞特異的なコンデショナルノックアウトマウスも完成している。このSOCS3欠損マウスはSTZなどを用いた急性および慢性の膵臓炎および高脂肪食、高血糖によるインスリン抵抗性が著しく改善され(図2参照)、単離β細胞もIFNγ、STZ、小胞体ストレスなど多くのアポトーシス誘導に抵抗性を示した。さらに我々は脂肪細胞特異的SOCS3欠損マウス、SOCS1コンデショナルノックアウトマウスも作製中である。

In recent years, the relationship between inflammation and diabetes has been noticed, TNFα and IL-6 have been reported, and the relationship between inflammation and insulin resistance has been reported. SOCS3 inhibits IL-6 production and expression. In recent years, SOCS3 has been reported to be an important inhibitor of IRS binding due to its role in the induction of insulin, progesterone, progesterone and insulin resistance. An analysis of the physiological functions of L-SOCS3 KO, an important marker of insulin, is presented. Euglycemic-hyperinsulinic glucose clamp is used to analyze the effects of insulin on the growth of L-SOCS3. In addition, the insulin content of IRS1, IRS2 and AKT increased rapidly. L-SOCS3KO Insulin susceptibility L-SOCS3KO Sugar load, insulin load, insulin resistance High fat diet and high blood sugar, high insulinemia, high fat diet When the insulin is injected into the muscle, the insulin is injected into the muscle, and the insulin is injected into the muscle. SOCS3 in the liver is resistant to insulin, and SOCS3 in the whole body is resistant to insulin. Cre The SOCS3 deficiency was demonstrated by STZ use in acute and chronic inflammation, high fat diet and hyperglycemia, and improved resistance to IFNγ, STZ, and microsomal-induced immune response (see Figure 2). In addition, we found that the adipocyte-specific SOCS3 deficiency and SOCS1 deficiency were not detected in the control group.