超原子価ヨウ素試薬を用いる含硫黄ディスコハブディン類の合成研究と創薬への展開

Discorhabdin類は、ニュージーランド産及び沖縄産海綿から単離構造決定された新しいタイプの多環式海洋アルカロイドである。これらは、いずれもピロロイミノキノン構造及びスピロジエノン構造を有し、さちに強力な細胞毒性を示すことから、新規抗腫瘍リード化合物として興味が持たれ、合成化学者の標的化合物として注目を集めている。今回申請者は、これらの中でも特に生物活性が強く、未だ全合成が達成されていない含硫黄アルカロイド(+)-discorhabdin Aをターゲット化合物に選び、その全合成研究に着手した。その結果、以下のような成果を得ることができた。1.(L)-チロシンメチルエステルを出発原料とし、超原子価ヨウ素試薬を用いるジアステレオ選択的なスピロ閉環反応を利用することで、(+)-discorhabdin Aの最初の不斉全合成を達成した。2.超原子価ヨウ素試薬を用いるアミノアルコール類及びアミノ酸類からN, O-アセタール化合物の簡便かつ環境調和型な新規合成法を開発した。さらに、本新規酸化反応を応用することで、discorhabdin類の合成鍵中間体であるN, O-アセタール体の改良合成法の開発に成功した。3.様々なdiscorhabdin誘導体を合成し活性試験を行うことにより、活性発現にはピロロイミノキノン骨格とスピロ骨格が重要であることを見出した。また、(D)-チロシンメチルエステルから合成した(-)-discorhabdin Aも天然体同様、強い活性を示すことがわかった。

Discorhabdin類は、ニュージーランド産及び沖縄産海綿から単離構造決定された新しいタイプの多環式海洋アルカロイドである。これらは、いずれもピロロイミノキノン構造及びスピロジエノン構造を有し、さちに強力な細胞毒性を示すことから、新規抗腫瘍リード化合物として興味が持たれ、合成化学者の標的化合物として注目を集めている。今回申請者は、これらの中でも特に生物活性が強く、未だ全合成が達成されていない含硫黄アルカロイド(+)-discorhabdin Aをターゲット化合物に選び、その全合成研究に着手した。その結果、以下のような成果を得ることができた。1.(L)-チロシンメチルエステルを出発原料とし、超原子価ヨウ素試薬を用いるジアステレオ選択的なスピロ閉環反応を利用することで、(+)-discorhabdin Aの最初の不斉全合成を達成した。2.超原子価ヨウ素試薬を用いるアミノアルコール類及びアミノ酸類からN, O-アセタール化合物の簡便かつ環境調和型な新規合成法を開発した。さらに、本新規酸化反応を応用することで、discorhabdin類の合成鍵中間体であるN, O-アセタール体の改良合成法の開発に成功した。3.様々なdiscorhabdin誘導体を合成し活性試験を行うことにより、活性発現にはピロロイミノキノン骨格とスピロ骨格が重要であることを見出した。また、(D)-チロシンメチルエステルから合成した(-)-discorhabdin Aも天然体同様、強い活性を示すことがわかった。