大腸がんにおける核内レセプターの機能解析と核内レセプターを標的とする治療法の開発

结直肠癌核受体的功能分析和针对核受体的治疗方法的开发

• 批准号: 04J08442
• 负责人: 川名 克芳
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J08442/
• 关键词: 核内レセプター; β-catenin; LXR; 大腸がん

コレステロールは細胞膜の構成成分であり、胆汁酸やステロイドホルモンの原料として重要な化合物である。核内レセプターLXRは生体内のコレステロールバランスを調節する因子の一つとして知られている。LXRは肝臓、小腸やマクロファージにおいてオキシステロール受容体として、コレステロール代謝・排泄に関連する遺伝子発現を調節する。最近の研究により炎症・免疫反応に関連する遺伝子発現の調節を行うことも明らかになり、脂質代謝と様々な細胞機能を結びつける因子として注目されている。細胞膜構成成分であるコレステロールは、細胞増殖においても重要な化合物であり、コレステロール代謝と増殖シグナルとの何らかの相互作用が予測される。本研究では、LXRと細胞増殖シグナルとの関連性を明らかにするために、APC、p53やβ-cateninなどの遺伝子異常が明らかとなっている大腸がん細胞におけるLXRとこれらの細胞増殖シグナルとの相互作用を解析した。細胞トランスフェクションアッセイによりLXRがリガンド依存性にβ-cateninの活性を抑制することを見いだした。β-カテニン変異を有する大腸がん由来HCT116細胞の増殖はLXRアゴニストにより抑制された。HCT116細胞においてWntシグナル下流遺伝子であるc-myc, BMP4のmRNA発現がLXRアゴニストによって抑制された。LXRによるβ-catenin活性抑制作用はAF-2ドメイン依存性であるが、in vitroにおいてLXRとβ-cateninはリガンド非依存性に直接結合していた。LXRとβ-cateninとの相互作用については、他のコファクターなどとの相互作用を含めたコンフォメーションの変化が関与することが示唆された。本研究結果は、脂質代謝系と増殖シグナルとを関連づけるものとして重要であり、細胞のダイナミックな機能の解明へと発展できる。

The composition of the cell membrane, bile acid, raw materials and important compounds A study of the regulatory factors of nuclear LXR in vivo LXR regulates gene expression in the liver and small intestine, as well as in the metabolism and excretion of the receptor. Recent studies have focused on the regulation of gene expression in inflammation and immune response, and on factors involved in lipid metabolism and cellular function. Cell membrane components, cell proliferation, important compounds, cell metabolism, cell proliferation, and interaction are predicted. In this study, we analyzed the relationship between LXR and cell proliferation and its interaction with APC, p53 and β-catenin. The activity of β-catenin is inhibited by LXR in cell culture. The growth of HCT116 cells was inhibited by β-glucagon. HCT116 cells contain c-myc, BMP4 mRNA, and LXR gene expression is inhibited. LXR β-catenin activity inhibition is AF-2 dependent, in vitro, LXR β-catenin independent, direct binding. The interaction between LXR and β-catenin includes the interaction between LXR and β-catenin. The results of this study indicate that lipid metabolism is important for the development of cellular functions.

项目成果

Participation of nuclear localization signal 2 in the 3'-ETS domain of FLI1 in nuclear translocation of various chimeric EWS-FLI1 oncoproteins in Ewing tumor.

FLI1 3-ETS 结构域中的核定位信号 2 参与尤文肿瘤中各种嵌合 EWS-FLI1 癌蛋白的核转位。

• 发表时间: 2006
• 期刊: International journal of oncology 29・(3)
• 作者: Toshiaki Sakisaka;Takeshi Baba;Shintaro Tanaka;Genkichi Izumi;Masato Yasumi;Yoshimi Takai;Yuichi Okuda;Honsei N.
• 通讯作者: Honsei N.