神経変性疾患モデルハエを用いた神経変性・神経細胞死に関わる遺伝的カスケードの解明

様々な神経変性疾患原因遺伝子が同定されてきたが、神経変性の病態発症機構に深く関わる細胞死のメカニズムについては不明である。個々の神経変性疾患について、有用なモデルを作製し病態発症に関わる遺伝的カスケードを解明することは、疾患に固有の発症メカニズムを明らかにするのみならず、様々な疾患に共通した治療法を見いだすアプローチとして非常に有用である。本研究では、逆向き遺伝学が最も発達している多細胞生物であるショウジョウバエを用いた神経変性疾患病態モデルの作出を試みた。本年度は、神経変性機構が不明であり病態の異なるパーキンソン病、及び2型筋萎縮性側策硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis 2; ALS2)の神経変性疾患ショウジョウバエモデルを作製する目的で、それぞれの疾患の原因遺伝子、parkin、及びALS2について、神経組織特異的なin vivo RNA干渉法(RNAi)による機能欠損病態モデル系統を作製した。また、神経変性・神経細胞死に関与する遺伝的カスケードの詳細を明らかにすることを目的として、ショウジョウバエのBcl-2ホモログであるDrob-1について、同様に神経組織特異的in vivo RNAi機能欠損系統を作製した。それぞれのモデルにおいて、目的の遺伝子産物の神経組織特異的な機能欠損によって生じる行動学的な異常を評価する目的で、歩行運動量、及びサーカディアンリズムの高感度解析系Drosophila Activity Monitoring System (DAM System)を開発し、解析を行った。また、それぞれのモデル系統において、寿命解析を行った。これらの解析より、RNAiによる神経変性、あるいは神経細胞死関連遺伝子の機能抑制により、致死性、行動障害がみられる病態モデルの作製に成功した。

様々な神経変性疾患原因遺伝子が同定されてきたが、神経変性の病態発症機構に深く関わる細胞死のメカニズムについては不明である。個々の神経変性疾患について、有用なモデルを作製し病態発症に関わる遺伝的カスケードを解明することは、疾患に固有の発症メカニズムを明らかにするのみならず、様々な疾患に共通した治療法を見いだすアプローチとして非常に有用である。本研究では、逆向き遺伝学が最も発達している多細胞生物であるショウジョウバエを用いた神経変性疾患病態モデルの作出を試みた。本年度は、神経変性機構が不明であり病態の異なるパーキンソン病、及び2型筋萎縮性側策硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis 2; ALS2)の神経変性疾患ショウジョウバエモデルを作製する目的で、それぞれの疾患の原因遺伝子、parkin、及びALS2について、神経組織特異的なin vivo RNA干渉法(RNAi)による機能欠損病態モデル系統を作製した。また、神経変性・神経細胞死に関与する遺伝的カスケードの詳細を明らかにすることを目的として、ショウジョウバエのBcl-2ホモログであるDrob-1について、同様に神経組織特異的in vivo RNAi機能欠損系統を作製した。それぞれのモデルにおいて、目的の遺伝子産物の神経組織特異的な機能欠損によって生じる行動学的な異常を評価する目的で、歩行運動量、及びサーカディアンリズムの高感度解析系Drosophila Activity Monitoring System (DAM System)を開発し、解析を行った。また、それぞれのモデル系統において、寿命解析を行った。これらの解析より、RNAiによる神経変性、あるいは神経細胞死関連遺伝子の機能抑制により、致死性、行動障害がみられる病態モデルの作製に成功した。