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変異タンパク質の分子生物学的特性に基づいたリソソーム病治療薬の開発

基于突变蛋白的分子生物学特性开发溶酶体疾病治疗药物

基本信息

批准号：
16790080
负责人：
加藤敦
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Toyama Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

今年度の研究成果として、まずピラノース環の酸素原子を窒素原子に置き換えたピロリジンを始めとする糖類似アルカロイドの効率的な化学合成法を検討した。D-およびL-Garnerアルデヒドから4行程で立体選択的にピペリデン型キラル素子を合成した。シス型素子からは、ほぼ完壁な立体選択性で、3種の1-デオキシアザシュガー(galacto-,ido-,およびgulo-DNJ)に導くことができた。一方、トランス型素子からは、4種の1-デオキシアザシュガー(DNJ,altro-,manno-,およびallo-DNJ)を得ることができた。合成したD-およびL-1-デオキシアザシュガーを用い、タンパク分子のコンフォメーションを安定化させ得る指標となる各種グリコシダーゼに対する親和性を測定した。その結果、L-galacto-DNJは、鏡像異性体であるD-galacto-DNJ同様、α-galactosidase Aに対し高い親和性を有していることが、今回初めて明らかになった。更に、D-体の基質を加水分解するα-galactosidase Aの活性中心にL-体の基質を擬態したL-galacto-DNJがどの様に配位するか調べた結果、L-galacto-DNJは、活性中心以外の領域で酵素と結合していることが解った。現在、これら化合物が先天的なα-galactosidase A活性低下によって発症するファブリ病に対し、高次構造形成を補助する、いわゆるケミカルシャペロンとして機能する可能性があるか否かについて検討を行っており、いくつかに化合物については、すでにターゲット酵素タンパク量の増加を確認している。更に、これら候補化合物を用いたin vivo評価系の確立を試みている。

The results of this year's research show that the chemical synthesis method is very important for the determination of asphyxiate atoms and asphyxiate atoms. The three-dimensional selection of the three-dimensional selection of the four-stroke L-Garner is the synthesis of the vegetarian. Three-dimensional elective, three-dimensional, one-dimensional, one-dimensional, three-dimensional, three-dimensional, three- On the other hand, one party, the first party, and the third party, the first party, the third party, the third party, the first party, the third party, the first party, the first party The synthesis of various kinds of equipment, etc. The results, L-galacto-DNJ, D-galacto-DNJ, alpha-galactosidase A, and sex were similar, and the results were different. Further, D-body radical hydrolyze α-galactosidase A, active center L-body, L-galacto-DNJ enzyme, ligand ligand, ligand, L-galacto-DNJ, enzyme outside the active center, enzyme binding, enzyme binding, and enzyme binding. At present, the congenital low activity of alpha-galactosidase A, the disease of the disease, the formation of the disease, the possibility of the formation of the disease, the possibility of the disease. Please make sure that the amount of enzyme is not enough. Make sure that the compound is used as a candidate for the determination of in vivo compounds.