骨リモデリング研究のためのモデルマウスの作製と確立

骨重塑研究小鼠模型的制作与建立

• 批准号: 16790197
• 负责人: 木下 晃
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Nagasaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790197/
• 关键词: TGF-beta1; Camurati-Engelmann病; モデルマウス; キメラマウス; 顕微受精; TGF2型受容体; Marfan症候群; ジーンターゲテイング法

報告者はTGF-beta1遺伝子のミスセンス変異によって、長管骨や頭蓋骨の過剰な膜性骨化を特徴とする遺伝性骨系統疾患Camurati-Engelmann病(CED)が引き起こされることを報告した(Nature Genetics,2000)。また生化学的な解析からミスセンス変異によりTGF-beta1が常に活性化された状態にあることもわかったが、TGFシグナル系は非常に複雑で、より詳細な研究には遺伝子を改変したモデルマウスの作製が必要となった。まず報告者はCED患者に最も高頻度なR218C変異をジーンターゲテイング法で導入した相同組換ES細胞を4クローンを得た。しかしこれらのES細胞由来のキメラマウスはすべて不妊、もしくは野生型のみを産むものであった。これを克服するために4匹のキメラマウスを用いて顕微授精を試みた。精巣が無かったりや雌雄同体の2個体を除き、精子に奇形があり遊走能が落ちている2個体由来の精子を顕微受精させたがヘテロマウスは得ることはできなかった。解決策として新しいジーンターゲテイングベクターを作製し、相同組換ES細胞を選択中である。また報告者を含むグループは、TGF2型受容体遺伝子の変異でTGFシグナルが減弱することが原因でMarfan症候群(MFS)が発症することを証明した(Nature Genetics,2004)。CEDもMFS様体形を示すが、CEDでは骨量が増加をするのに対し、MFSでは一般に骨量が低下する。この表現形の差を説明し、骨形成におけるTGFシグナル系の役割を解明するためにMFSモデルマウスの作製を始めた。MFS患者で見られたS449F変異とR537C変異を導入するためのジーンターゲテイングベクターを作製し、S449F変異が導入された相同組換ES細胞をすでに単離しており、キメラマウスの作製準備中である。

The authors report that TGF-beta 1 gene expression is characterized by membranous ossification of the long bone and cranium, and that there is a genetic disorder Camurati-Engelmann disease (CED)(Nature Genetics,2000). The analysis of TGF-beta1 is very important to the development of TGF-beta1. The highest frequency of R218C changes in CED patients is reported in the same group of ES cells The origin of ES cells is unknown, and the wild type is unknown. 4. Insemination The sperm is not divided into two parts. The sperm is divided into two parts. The solution is to change ES cells in the same way. This report includes evidence that TGF-2 receptor gene variation is attenuated and causes Marfan syndrome (MFS)(Nature Genetics,2004). CED-MFS body shape shows that CED-MFS body mass increases and CED-MFS body mass decreases The difference in expression, bone formation, and the formation of the MFS system are explained. MFS patients see S449F change and R537C change introduced into the same group of ES cells, S449F change introduced into the same group of ES cells, S449F change introduced into the same group of ES cells, S449F change introduced into the same group of ES cells, S449F change introduced into the same group of ES cells.

项目成果

The IHPK1 gene is disrupted at the 3p21.31 breakpoint of t(3;9) in a family with type 2 diabetes mellitus

• DOI: 10.1007/s10038-004-0158-z
• 发表时间: 2004-07-01
• 期刊: JOURNAL OF HUMAN GENETICS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Kamimura, J;Wakui, K;Matsumoto, N
• 通讯作者: Matsumoto, N

A novel GATA4 mutation completely segregated with atrial septal defect in a large Japnese family

日本一个大家族中与房间隔缺损完全分离的新型 GATA4 突变

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Medical Genetics 41
• 作者: Okubo A;et al.
• 通讯作者: et al.

Familial isolated congenital anosmia with morphologically normal olfactory bulb in two unrelated Iranian families : A new clinical entity?

两个无关的伊朗家庭中存在嗅球形态正常的家族性孤立性先天性嗅觉缺失症：一个新的临床实体？

• 发表时间: 2004
• 期刊: Journal of Medical Genetics 127A(3)
• 作者: Ghadami M.;et al.
• 通讯作者: et al.

Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome

• DOI: 10.1038/ng1392
• 发表时间: 2004-08-01
• 期刊: NATURE GENETICS
• 影响因子: 30.8
• 作者: Mizuguchi, T;Collod-Beroud, G;Matsumoto, N
• 通讯作者: Matsumoto, N

TGFB1 mutations in four new families with Camurati-Engelmann disease : confirmation of independently arising LAP-domain-specific mutations.

四个新的 Camurati-Engelmann 病家族中的 TGFB1 突变：独立产生的 LAP 结构域特异性突变的确认。

• 发表时间: 2004
• 期刊: American Journal of Medical Genetics 127A・1
• 作者: Kinoshita;A.
• 通讯作者: A.