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前立腺癌におけるリン酸化FADDを介した新規アポトーシスメカニズムの解析

前列腺癌中磷酸化 FADD 介导的新型细胞凋亡机制分析

基本信息

批准号：
16790231
负责人：
島田啓司
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Nara Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的は、1)前立腺癌細胞におけるFas-associated death domain(FADD)protein 194 serineリン酸化の調節機構ならびにその抗癌剤感受性に及ぼす影響を明らかにする、2)ヒト前立腺癌組織標本を用いて、FADPリン酸化の病理組織学的意義を明確にする、の2点である。1)については、FADDリン酸化を誘導させる薬剤であるpaclitaxelを用いた研究により、FADDリン酸化は、mitogen actuated protein (MAP) kinaseの一種であるc-jun NH2 terminal kinase(JNK)活性化により誘導され、etoposideやcisplatinをはじめ抗癌剤誘導性アポトーシスを促進させることやFADDリン酸化がJNKの上流であるMAP kinase kinase kinase(MEKK1)の発現および活性の上昇を来すことが明らかとなった。以上のことから、FADDリン酸化はJNKに関連したアポトーシス誘導シグナルにおいてpositive feedback loopを形成し、抗癌剤感受性を促進すると考えられた。2)については、ヒト前立腺癌組織標本(91症例)を用いて免疫組織学的検討を行った。その結果、正常な前立腺上皮細胞では、FADDが高度にリン酸化される一方、癌細胞ではFADDは有意に脱リン酸化され、リン酸化FADD陽性率とGleason score、PSA値、被膜外や精嚢への浸潤と統計学的に逆相関したことから、FADDの脱リン酸化は細胞増殖や浸潤能を高めると考えられた。1)、2)の結果から、ヒト前立腺癌においては、FADDリン酸化を誘導させることで、より効率的な化学療法が期待されるだけでなく、転移や再発を含む癌の進展を阻害できると考察された。また、FADDリン酸化の誘導剤として我々が同定したpaclitaxelは、臨床上頻用されており、本研究結果の臨床応用は十分可能であると思われた。

The purpose of this study is to clarify the regulatory mechanism of Fas-associated death domain(FADD)protein 194 serine acidification in prostate cancer cells and the sensitivity and influence of FADD protein 194 serine acidification on tumor resistance, and to clarify the histopathological significance of FADD protein 194 serine acidification in prostate cancer tissues. 1) FADD acidification, mitogen actuated protein (MAP) kinase, a c-jun NH2 terminal kinase(JNK) activation, is induced by the enzyme. Etoposide and cisplatin promote the development and activity of MAP kinase(MEKK1) in JNK. The above results show that FADD is related to JNK, and the formation of a positive feedback loop is related to the promotion of anticancer activity. 2) Immunohistologic study of 91 cases of precancerous carcinoma. Results: Normal prostate epithelial cells, FADD, highly acidified, cancer cells, FADD positive rate, Gleason score, PSA value, extracapsular sperm infiltration statistics, FADD, highly acidified, proliferated, infiltrated. 1)2) The results of the study include the following: 1) The induction of FADD acidification in patients with advanced adenocarcinoma; 2) The expectation of chemotherapy in patients with advanced adenocarcinoma; 3) The inhibition of progression in patients with advanced adenocarcinoma; 4) The inhibition of progression in patients with advanced adenocarcinoma. The results of this study are highly likely to be clinically useful.