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フルオロピリミジン系癌化学療法剤によるテーラーメイド治療実現のための基礎研究

氟嘧啶类癌症化疗药物实现个体化治疗的基础研究

基本信息

批准号：
16790311
负责人：
岡本能弘
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Chiba Institute of Science (2005-2006)Meijo University (2004)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

フルオロピリミジン(FU)系化学療法剤は、わが国で最も使用頻度の高い抗癌剤である。体内に投与されたFUは、速やかにその分解酵素であるDihydropyrimidine dehydrogenese(DPD)により分解され、体外に排泄される。従ってDPDはFUの体内薬物動態を左右し、その抗腫瘍効果を規定する重要な因子の一つである。一方、先天的にDPD活性が欠損/低下したポピュレーションの存在が報告されている。これらDPDを欠損/低下した癌患者ではFUによる治療を行なった場合、極めて重篤なFUの副作用が起こる。しかもこのような患者はFUによる化学療法を開始し、重篤な副作用が発現して初めて、その酵素欠損が判明するものであり、癌化学療法の大きな問題となっている。本研究の目的は、特殊な機器・装置を用いず、簡便に癌患者のDPD欠損の原因であるDPDをコードする遺伝子の多型検出方法を開発することである。本研究にてNon-RI SSCP法によるDPYD遺伝子多型検索法を確立した。本法はこれまでに報告されているDPYD遺伝子多型21種のうち20種が検出可能であった。さらに現在までにこの方法を用いて、健常な日本人36名のDPYD遺伝子の多型を検索した。その結果、34名(94%)が何らかの多型を有していることが判明した。従来考えられているものより、多い頻度でDPYD遺伝子上に遺伝子多型が存在することが明らかとなった。また、この調査の中で日本人に新規なミスセンス変異Thr768Lysを発見した。この変異はアミノ酸置換を導くため、酵素活性に変化が生じることが推測される。本研究で確立した遺伝子多型検出法はFUのファーマコゲノミクス研究に有用であり、さらに日本人のDPYD遺伝子多型に関する情報は新規な知見である。今後、さらに検体数を増やし、日本人DPYD遺伝子多型の全貌を明らかにするとともに新規ミスセンス変異Thr768Lysの活性に及ぼす影響を明らかにする予定である。

FU is the most commonly used chemical method in the world to fight cancer. FU in vivo, Dihydropyrimidine dehydrogenese (DPD) in vivo, and excretion in vitro. The dynamic state of the substance in the body of the DPD FU changes from side to side, and the anti-virus effect specifies that the important factors have a negative effect. On the other hand, there is a lack of congenital DPD activity. Patients with DPD deficiency