フルオロピリミジン系癌化学療法剤によるテーラーメイド治療実現のための基礎研究

氟嘧啶类癌症化疗药物实现个体化治疗的基础研究

• 批准号: 16790311
• 负责人: 岡本 能弘
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Chiba Institute of Science (2005-2006)Meijo University (2004)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16790311/
• 关键词: 5-フルオロウラシル; ジヒドロピリミジンデヒドロゲ; ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ

フルオロピリミジン(FU)系化学療法剤は、わが国で最も使用頻度の高い抗癌剤である。体内に投与されたFUは、速やかにその分解酵素であるDihydropyrimidine dehydrogenese(DPD)により分解され、体外に排泄される。従ってDPDはFUの体内薬物動態を左右し、その抗腫瘍効果を規定する重要な因子の一つである。一方、先天的にDPD活性が欠損/低下したポピュレーションの存在が報告されている。これらDPDを欠損/低下した癌患者ではFUによる治療を行なった場合、極めて重篤なFUの副作用が起こる。しかもこのような患者はFUによる化学療法を開始し、重篤な副作用が発現して初めて、その酵素欠損が判明するものであり、癌化学療法の大きな問題となっている。本研究の目的は、特殊な機器・装置を用いず、簡便に癌患者のDPD欠損の原因であるDPDをコードする遺伝子の多型検出方法を開発することである。本研究にてNon-RI SSCP法によるDPYD遺伝子多型検索法を確立した。本法はこれまでに報告されているDPYD遺伝子多型21種のうち20種が検出可能であった。さらに現在までにこの方法を用いて、健常な日本人36名のDPYD遺伝子の多型を検索した。その結果、34名(94%)が何らかの多型を有していることが判明した。従来考えられているものより、多い頻度でDPYD遺伝子上に遺伝子多型が存在することが明らかとなった。また、この調査の中で日本人に新規なミスセンス変異Thr768Lysを発見した。この変異はアミノ酸置換を導くため、酵素活性に変化が生じることが推測される。本研究で確立した遺伝子多型検出法はFUのファーマコゲノミクス研究に有用であり、さらに日本人のDPYD遺伝子多型に関する情報は新規な知見である。今後、さらに検体数を増やし、日本人DPYD遺伝子多型の全貌を明らかにするとともに新規ミスセンス変異Thr768Lysの活性に及ぼす影響を明らかにする予定である。

氟嘧啶（FU）化学治疗剂是日本最常用的抗癌药。通过其降解酶，二氢吡啶脱氢酶（DPD）迅速降解了体内的FU，并在体内排泄。因此，DPD是影响FU体内药代动力学并定义其抗肿瘤作用的重要因素之一。另一方面，已经报道了DPD活性不足/降低的种群的存在。在这些缺陷/DPD降低的癌症患者中，用FU治疗时FU的副作用极为严重。此外，这些患者开始使用FU化疗并产生严重的副作用，并且仅显示酶缺乏症，这是癌症化学疗法的主要问题。这项研究的目的是开发一种可以轻松检测编码DPD的基因中多态性的方法，DPD是癌症患者DPD缺乏的原因，而无需使用特殊的设备或设备。这项研究建立了一种非RI SSCP方法，用于搜索DPYD基因多态性。该方法能够检测到迄今为止报道的21个DPYD基因多态性中的20种。此外，该方法已用于在36位健康的日本人中搜索DPYD基因中的多态性。结果表明34（94％）有一些多态性。已经揭示了基因多态性在DPYD基因上以比以前想象的要高的频率存在。在这项研究中，我们还发现了一个新颖的错义突变，即日语。这种突变导致氨基酸取代，因此假定发生酶活性的变化。这项研究中建立的遗传多态性检测方法对FU的药物基因组学研究有用，日语中有关DPYD基因多态性的信息是一个新颖的发现。将来，我们计划进一步增加标本的数量，以阐明日本DPYD基因多态性的全部情况，并阐明对新型错义突变体Thr768 lys活性的影响。

项目成果

5-フルオロウラシル系抗癌剤の副作用発現予測に関する研究-ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ遺伝子多型スクリーニング法の確立-

5-氟尿嘧啶抗癌药物副作用预测研究-二氢嘧啶脱氢酶基因多态性筛选方法的建立-

• 发表时间: 2005
• 期刊: 臨床薬理の進歩 26号
• 作者: 岡本能弘;他
• 通讯作者: 他